Spondilite anchilosante: il trattamento con tofacitinib, inibitore di Jak chinasi, è efficace e sicuro secondo i dati di uno studio di fase III
Il trattamento con tofacitinib, inibitore di Jak chinasi, è efficace e sicuro nei pazienti affetti da spondilite anchilosante. Queste le conclusioni di un trial di fase 3 recentemente pubblicato su ARD che fanno ben sperare in un prossimo ampliamento delle indicazioni d’impiego di questo farmaco, già utilizzato con successo nel trattamento dell’artrite reumatoide e psoriasica, della colite ulcerosa dell’artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, la spondilite anchilosante (SA), detta anche spondiloartrite assiale radiografica (r-axSpA), è una malattia infiammatoria cronica dello scheletro assiale che determina alterazioni serie della mobilità spinale e una ridotta qualità della vita. L’incidenza di questa patologia è compresa tra 0,4 e 15 casi per 100.000 pazienti-anno, con variazioni a seconda della regione del globo considerata.
Le Linee guida congiunte ASAS/EULAR e quelle ACR/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network per il trattamento della SA raccomandano alcune opzioni farmacologiche per la gestione della SA: i FANS rappresentano il trattamento raccomandato di prima linea, seguiti dai farmaci biologici (es: anti-TNF).
Non vi sono allo stato attuale evidenze per suffragare l’efficacia dei DMARDcs per il trattamento specifico della malattia assiale. Inoltre, le opzioni di trattamento sono limitate per i pazienti con risposta insoddisfacente o intolleranza ai FANS.
Da ultimo, dato che i DMARDb sono somministrati per via parenterale, esiste una necessità ancora inespressa di terapie orali con meccanismi d’azione alternativi per trattare la SA.
Tofacitinib è stato il primo inibitore della Janus chinasi (JAK) ad essere approvato dall’ Fda e poi da Ema per tre indicazioni negli adulti: artrite reumatoide (AR) da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica attiva (PsA) e colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva (UC).
“Gli inibitori Jak – spiegano i ricercatori nell’introduzione allo studio – si legano direttamente e modulano l’attività catalitica intracellullare delle Janus chinasi, enzimi essenziali dei pathway di trasduzione che mediano la trasmissione di segnali delle citochine per molte risposte del sistema immunitario innato e quello adattativo, alla base della complessa patogenesi della SA”.
“L’attivazione di questi pathway di trasduzione segnali – continuano – comporta, in ultima analisi, la proliferazione di cellule infiammatorie nelle sedi articolari ed extra-muscoloscheletriche, e delle tipologie cellulari associate con i tratti caratteristici della SA come la distruzione articolare. L’inibizione delle Jak chinasi, pertanto, potrebbe sopprimere i sintomi articolari ed extra-muscoloscheletrici della SA”.
In un trial randomizzato e controllato vs. placebo di fase 2, della durata pari a 16 settimane, condotto in pazienti con SA, tofacitinib aveva mostrato maggiore efficacia vs. placebo già a 12 settimane al dosaggio di 5 e 10 mg bis die, con un profilo di safety consistente con quello rilevato per le altre indicazioni del farmaco.
Su questi presupposti promettenti, è stato disegnato, allora, un trial clinico randomizzato di fase 3 finalizzato a valutare e confermare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti affetti da SA.
Lo studio, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo, condotto in 75 centri dislocati in 14 paesi differenti, ha reclutato pazienti adulti con diagnosi di SA attiva che soddisfacevano i criteri di New York modificati, con risposta insoddisfacente o intolleranza manifesta ad almeno 2 FANS.
Questi pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con tofacitinib 5 mg bis die o placebo per 16 settimane. Successivamente, tutti i pazienti del trial sono stati trattati in aperto con il Jak inibitore fino a 48 settimane.
Gli endpoint primari e secondari erano rappresentati dalle risposte ASAS20 e ASAS40, rispettivamente, a 16 settimane.
Il trial, inoltre, prevedeva anche una valutazione della safety del trattamento.
Risultati principali
Di 269 pazienti reclutati e successivamente randomizzati, 133 sono stati trattati con tofacitinib e 136 con placebo. A 16 settimane, la risposta ASAS20 è risultata significativamente maggiore con tofacitinib (56,4%; 75 su 133) vs. placebo (29,4%; 40 su 136; p<0,0001). Anche la risposta ASAS40 è risultata significativamente maggiore con tofacitinib (40,6%; 54 su 133) vs. placebo (12,5%; 17 su 136: p<0,0001).
Passando alla safety a 16 settimane del trattamento con tofacitinib e placebo, rispettivamente, 73 pazienti su 133 (54,9%) e 70 pazienti su 136 (51,5%) hanno sperimentato eventi avversi. Due pazienti su 133 (1,5%) e 1 paziente su 136 (0,7%) ha mostrato eventi avversi seri.
Quanto ai risultati a 48 settimane, con tofacitinib, 3 pazienti su 133 (2,3%) ha sperimentato eventi avversi di natura epatica; la stessa percentuale di pazienti ha sperimentato eventi di herpes zoster non serio e un paziente su 133 (0,8%) un’infezione seria. Considerando anche I pazienti sottoposti a switch terapeutico da placebo a tofacitinib. 2 (1,5%) hanno sperimentato episodi di herpes zoster non severo.
Non ci sono stati decessi, neoplasie, eventi CV maggiori, eventi tromboembolici o infezioni opportunistiche.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, quali la ridotta numerosità di pazienti reclutati, una durata del follow-up effettivamente breve per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Non meno importante è la mancata inclusione della valutazione mediante imaging a risonanza magnetica (MRI), che andrebbe tenuta presente negli studi futuri, anche se, a questo riguardo, i ricercatori hanno ricordato come nel trial di fase 2 precedentemente condotto fossero stati documentati miglioramenti significativi all’imaging grazie all’impiego di tofacitinib vs placebo.
Ciò detto, lo studio ha il merito di essere il primo trial clinico randomizzato di fase 3 ad aver valutato l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib in pazienti con SA attiva, suggerendo l’esistenza di un profilo rischio-beneficio favorevole per il Jak inibitore nei pazienti con SA.
Se questi dati saranno confermati e il farmaco verrà approvato dalle Agenzie regolatorie, tofacitinib potrebbe configurarsi come l’esponente di una nuova classe di farmaci disponibile per il trattamento della Spondilite anchilosante, aggiungendosi alle altre opzioni di trattamento, piuttosto limitate, per questa patologia.
Bibliografia
Deodhar A et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 27 April 2021. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219601
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