Tubercolosi polmonare suscettibile ai farmaci: il trattamento per 4 mesi con somministrazione di rifapentina e moxifloxacina efficace come il regime standard
L’impiego di un regime di trattamento basato sulla somministrazione, per 4 mesi, di rifapentina e moxifloxacina non determina risultati di efficacia inferiori al regime di trattamento standard utilizzato nel trattamento dei pazienti con tubercolosi (Tb) polmonare suscettibile ai farmaci. Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato su NEJM che suggeriscono un possibile regime alternativo di più breve durata nel trattamento di questa condizione.
Razionale e obiettivi dello studio
I regimi basati sull’impiego di rifapentina, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio, si caratterizzano per un’elevata attività contro i micobatteri.
La rifapentina, in ragione della sua emivita più lunga, si candida come un’opzione molto interessante in quanto aumenta la durata di esposizione alle rifamicine, pur mantenendo la posologia di monosomministrazione giornaliera che facilita l’aderenza alla terapia.
Moxifloxacina, invece, è un fluorochinolone avente anch’esso una buona attività contro M. tuberculosis.
L’aggiunta di moxifloxacina ad altri antibiotici di prima linea contro la Tb, inclusa la rifampina, accelera la negativizzazione precoce delle colture di espettorato durante il ciclo di trattamento, ma risulta ancora insufficiente a ridurre la durata della terapia a 4 mesi (rispetto ai 6 della terapia standard).
Il trattamento di combinazione, che include sia rifapentina che moxifloxacina si è dimostrato efficace in un modello murino di tubercolosi, assicurando una guarigione stabile dopo 3 mesi di trattamento.
Nei trial clinici di fase 2 non sono emersi problemi di safety a seguito dell’impiego di rifapentina durante le prime 8 settimane di chemioterapia di combinazione per la Tb polmonare, mentre l’incremento dell’esposizione farmacocinetica alla rifapentina si è associato alla sterilizzazione dell’espettorato al tempo di completamento della fase intensiva di trattamento.
L’obiettivo di questo trial di fase 3 è stato quello di determinare se i regimi di trattamento a base di rifapentina, al dosaggio giornaliero di 1.200 mg, in presenza/assenza di moxifloxacina, al dosaggio giornaliero di 400 mg, fosse in grado di indurre una guarigione duratura nei pazienti con Tb polmonare sensibile ai farmaci in 4 mesi, rispetto al regime di trattamento standard a 6 mesi.
E’ stata condotta, inoltre, una valutazione comparativa di alcune misure di safety, quali l’abbandono prematuro del regime di trattamento assegnato dalla randomizzazione a causa di ragioni diverse dalla non eleggibilità microbiologica.
Disegno e risultati principali
Il trial ha incluso pazienti con nuova diagnosi di Tb polmonare provenienti da 13 Paesi, mettendo a confronto un regime di somministrazione di a base di rifapentina della durata di 4 mesi con il regime standard a 6 mesi (rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo. Il margine di soddisfacimento della condizione di non inferiorità del regime a base di rifapentina rispetto a quello standard era stato fissato in 6,6 punti percentuali.
In uno dei due regimi di somministrazione “breve” (4 mesi) testati, la rifampicina era stata sostituita con la rifapentina; nell’altro, la rifampicina era stata sostituita con rifapentina e l’etambutolo con moxifloxacina. L’outcome primario di efficacia era rappresentato dalla sopravvivenza libera da Tb a 12 mesi.
Su 2.516 pazienti sottoposti a randomizzazione, 2.343 si caratterizzavano per la sieropositività delle colture di espettorato a M. tuberculosis e l’assenza di resistenza a isoniazide, rifampicina o fluorochinoloni (popolazione eleggibile a livello microbiologico: controlli (n=768); rifapentina + moxifloxacina (n= 791); rifapentina (n= 784).
Di questi, 194 erano anche sieropositivi al virus HIV mentre 1.703 presentavano zone cavitarie alla radiografia toracica.
Alla fine del processo di screening dei pazienti per il soddisfacimento dei criteri di inclusione, è stato possibile valutare l’outcome primario su 2.234 pazienti (gruppo di controllo: n=726; rifapentina-moxifloxacina: n= 756; rifapentina: n=752).
Passando ai risultati, dallo studio sono emerse le osservazioni seguenti:
– Il trattamento di combinazione rifapentina + moxifloxacina non è risultato inferiore al regime standard nella popolazione eleggibile a livello microbiologico (15,5% vs. 14,6% mostrava un outcome sfavorevole) e nella popolazione valutabile (differenza: 11,6% vs. 9,6%)
– La condizione di non inferiorità è stata dimostrata nelle analisi secondarie e in quelle di sensitività
– La rifapentina, in assenza di moxifloxacina, non ha soddisfatto la condizione di non-inferiorità rispetto al regime standard sia nella popolazione eleggibile microbiologicamente (17,7% vs. 14,6% mostrava un outcome sfavorevole) che in quella valutabile (differenza: 14,2% vs. 9,6%).
– Si sono registrati eventi avversi di grado 3 o superiore, durante il trattamento assegnato dalla randomizzazione, nel 19,3% dei pazienti del gruppo di controllo, nel 18,8% di quelli del gruppo rifapentina-moxifloxacina e nel 14,3% di quelli del gruppo rifapentina
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti dello studio, quali l’assenza di placebo e il fatto che l’8% dei partecipanti al trial era coinfetto con HIV, un elemento che limita il potere statistico del lavoro nella messa a confronto dei regimi terapeutici utilizzati.
Tra i punti di forza ricordati, invece, vi sono l’elevato tasso di compliance dei pazienti, la completezza dei dati dei test microbiologici, l’inclusione di pazienti adolescenti e adulti provenienti da diverse popolazioni residenti in aree con prevalenza diversa di Tb.
Quanto alla fattibilità d’impiego del regime “breve” a base di rifapentina-moxifloxacina, i ricercatori hanno sottolineato la necessità di tener presenti i punti seguenti:
– L’esecuzione di test rapidi per la suscettibilità ai fluorochinoloni e all’isoniazide andrebbe considerata in aggiunta ai test molecolari rapidi di suscettibilità alla rifampicina.
– L’assorbimento di rifapentina a livello intestinale è migliorato dalla presenza di alimenti a tenore elevato di grassi
– In ragione dei costi iniziali probabilmente più elevati per il regime di somministrazione rifapentina-moxifloxacina rispetto al regime standard, si impone la necessità di condurre al più presto analisi economiche che forniscano informazioni più chiare al riguardo.
Bibliografia
Dorman SE et al. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med 2021; 384:1705-1718; DOI: 10.1056/NEJMoa2033400
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