Bpco: ensifentrina combinata con tiotropio determina miglioramenti significativi della funzione polmonare e della qualità della vita
I risultati di un trial clinico di fase 2b di recente pubblicazione hanno dimostrato che ensifentrina, combinata con tiotropio (utilizzato come terapia di mantenimento) determina miglioramenti significativi della funzione polmonare e della qualità della vita nei pazienti con Bpco che presentano alterazioni a carico della funzione polmonare e sintomi legati alla malattia.
Questi dati, ottenuti in pazienti con Bpco sintomatici in terapia di mantenimento con un broncodilatatore, insieme alle peculiarità del meccanismo d’azione di ensifentrina, suffragano il potenziale di quest’ultima con nuova terapia per la Bpco.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista the International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Informazioni su ensifentrina e obiettivi dello studio
Ensifentrina è un farmaco first in class della categoria degli inibitori duali di fosfodiesterasi 3 e 4 (PDE3 e PDE4).
Le PDE sono degli enzimi che hanno un impatto su un ampio spettro di funzioni cellulari attraverso la modulazione dei livelli intracellulari delle molecole.
Attraverso la rottura dei legami fosfodiestarici, le PDE rilassano la muscolatura liscia e creano vasodilatazione.
Ad oggi sono conosciute 11 isoforme PDE e vi sono evidenze che l’inibizione combinata di PDE3 e PDE4 possa avere effetti additivi rispetto all’attività anti-infiammatoria e broncodilatante, in ragione dell’espressione di entrambe le isoforme sia sulle cellule infiammatorie che sulle cellule muscolari liscie delle vie aeree respiratorie, rispettivamente.
L’obiettivo di questo studio di fase 2 è stato quello di esaminare l’efficacia e la sicurezza di ensifentrina, somministrata in uno spettro di dosi compreso da 0,375 a 3 mg bis die in aggiunta ad un LAMA (tiotropio) per 4 settimane in pazienti con Bpco che continuavano a mostrare alterazioni della funzione polmonare e dispnea significativa dopo un una fase di run-in con tiotropio della durata pari a 2 settimane.
Disegno e risultati dello studio
I ricercatori hanno reclutato 416 pazienti con Bpco di grado moderato-severo che erano già in trattamento con tiotropio (due spruzzi, 2,5 mcg/die) con l’aggiunta di un placebo o di ensifentrina nebulizzata a dosaggi differenti testati — 0,375, 0,75, 1,5 o 3 mg/bis die — per 4 settimane.
I pazienti avevano un’età media di 64,3 anni (range compreso tra 45 e 80 anni), con una preponderanza di individui di etnia Caucasica (90,1%) e una leggera prevalenza femminile (57,5% di pazienti donne).
Su 416 pazienti inizialmente reclutati, 373 (pari all’89,7%) hanno completato le 4 settimane previste dal protocollo del trial.
Dall’analisi dei dati è emerso che, dopo 4 settimane di trattamento con ensifentrina e tiotropio, i pazienti sperimentavano un miglioramento della funzione polmonare, misurata mediante FEV1.
Non solo: i risultati sono stati dose-dipendenti, a suggerire che dosi elevate di ensifentrina si associavano a valori più elevati di FEV1 e, quindi, ad un miglioramento marcato della funzione polmonare.
Nello specifico, è stata riportata una differenza di FEV1 corretta per placebo che è risultata pari a 77,5 ml per i pazienti trattati alla dose di 0,375 mg di ensifentrina, 91,2 ml per quelli trattati con l’inibitore duale di PDE a 0,75 mg, 107,2 per quelli trattati a 1,5 mg e, last but not least, 124,2 ml per quelli trattati alla massima dose di ensifentrina (3 mg).
Non solo: i dati hanno mostrato anche miglioramenti statisticamente significativi della funzione polmonare a 12 ore con la dose più elevata di ensifentrina (3 mg), ma non con gli altri regimi posologici testati.
La qualità di vita complessiva è stata misurata con il questionario St. George specifico per la Bpco (SGRQ-C). I pazienti che avevano ricevuto le dosi di ensifentrina più elevate (1,5 o 3 mg) hanno sperimentato miglioramenti significativi della loro qualità della vita, rispetto al placebo – superiori alla differenza minima clinicamente importante (MCID) di ben 4 unità.
A questo riguardo i ricercatori hanno tenuto a sottolineare come questo dato di miglioramento della Qol ottenuto dopo sole 4 settimane di trattamento sia senza precedenti nei pazienti con Bpco che continuavano ad avere un’alterazione della funzione polmonare e che rimanevano altamente sintomatici nonostante la terapia di mantenimento con tiotropio.
Per quanto i partecipanti allo studio avessero riferito una riduzione della severità della sintomatologia, come documentato dai risultati al test E-RS (the Evaluating Respiratory Symptoms), i ricercatori, però, hanno osservato il mancato raggiungimento della significatività statistica. A questo particolare riguardo, è stato ipotizzato che quanto osservato poteva essere legato al numero relativamente ridotto di pazienti per gruppo (circa 80) e all’ampia variabilità della sintomatologia al basale.
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, ensifentrina è risultata ben tollerata a tutte le dosi testate, con un numero ridottissimo di eventi avversi GI e CV.
L’evento avverso legato al trattamento più frequentemente riportato è stato la cefalea, riferita da 6 pazienti (1,8%) trattati con ensifentrina, vs. un paziente (1,2%) del gruppo di controllo.
Inoltre, non sono stati riferiti AE seri legati al farmaco, né tanto meno decessi durante il periodo di svolgimento del trial.
Riassumendo
Nel complesso, i dati sulla funzione polmonare, la sintomatologia e la qualità della vita depongono a favore del regime di trattamento bis die con ensifentrina nei pazienti con Bpco di grado moderato-severo come terapia add-on ai broncodilatatori di mantenimento nei pazienti sintomatici con Bpco.
Al contempo, però, i ricercatori hanno invitato a prendere in considerazione i dati ottenuti con la dovuta prudenza, in ragione della breve durata del trial (4 settimane). Di qui la necessità di studi confermativi e di ulteriori studi in fase 3.
Ensifentrina è attualmente in corso di sviluppo clinico da parte di Verona Pharma. L’azienda sta conducendo, attualmente, due studi di fase 3 (ENHANCE 1 e 2) per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco come terapia di mantenimento per la Bpco.
Bibliografia
Ferguson GT et al. A Dose-Ranging Study of the Novel Inhaled Dual PDE 3 and 4 Inhibitor Ensifentrine in Patients with COPD Receiving Maintenance Tiotropium Therapy. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2021:16 1137–1148
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