Malattie reumatologiche croniche immunomediate: monitoraggio terapeutico proattivo infliximab non sembra necessario in fase di induzione
L’utilizzo nella pratica clinica di routine del monitoraggio terapeutico proattivo (TDM) durante la fase di induzione del trattamento con infliximab non sembra migliorare la remissione di malattia in misura superiore alla terapia standard in pazienti affetti da artrite reumatoide o da altre patologie infiammatorie croniche immuno-mediate.
Questo il responso di un trial clinico di recente pubblicazione su Jama (1).
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, sia infliximab che gli altri inibitori di TNF-alfa sono in grado di migliorare gli outcome nei pazienti affetti dalle più comuni patologie infiammatorie croniche immuno-mediate come l’artrite reumatoide (AR), l’artrite psoriasica (PsA), le spondiloartriti, la colite ulcerosa, la malattia di Crohn e la psoriasi.
Ciò premesso, una percentuale di pazienti compresa tra il 20% e il 55% non risponde a queste terapie, con conseguente riduzione della qualità della vita e il rischio di andare incontro a danno d’organo e a disabilità.
Queste ragioni hanno spinto la ricerca a trovare soluzioni/strategie per ottimizzare il trattamento con questa classe di farmaci.
La mancanza di risposta agli anti-TNF è stata attribuita all’immunogenicità, definita come una risposta immunitaria contro il farmaco, responsabile della formazione di anticorpi anti-farmaco.
Gli anticorpi diretti contro i farmaci anti-TNF e gli altri farmaci biologici riducono i livelli sierici di farmaco e si associano ad eventi avversi come le reazioni da infusione.
Infliximab, un anticorpo monoclonale chimerico, è più immunogenico degli altri farmaci anti-TNF e la formazione di anticorpi diretti contro questo farmaco è particolarmente comune all’inizio del trattamento.
Il TDM è una strategia proposta per massimizzare l’efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-beneficio nel trattamento con farmaci anti-TNF.
Il TDM proattivo, una strategia individualizzata di trattamento che prevede l’aggiustamento della posologia e del timing di somministrazione di questi farmaci in base a rilevazioni periodiche prefissate dei livelli sierici di farmaco, è utilizzato da alcuni clinici, pur in mancanza di dati provenienti da trial clinici che ne supportino l’impiego in presenza di terapia con farmaci anti-TNF al fine di migliorare gli outcome clinici rispetto alla terapia standard.
Quanto alle linee guida esistenti, ancora oggi non ci sono raccomandazioni a favore del TDM proattivo, anche in ragione della mancanza di dati sui benefici di questa strategia di trattamento durante la fase di induzione della terapia.
NOR-DRUM (The Norwegian Drug Monitoring Trial) è un trial clinico randomizzato avente lo scopo (nella parte A dello studio) di valutare l’effetto del TDM proattivo durante l’induzione della terapia con infliximab per migliorare i tassi di remissione di malattia in pazienti affetti da una patologia infiammatoria cronica immuno-mediata.
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno reclutato 411 pazienti affetti da una delle 6 indicazioni per le quali infliximab è indicato e approvato (AR, PsA, SpA, PsO o MICI).
Questi sono stati randomizzati alla strategia di TDM proattivo o a terapia standard.
I risultati ottenuti sono stati ricavati su 398 pazienti dei 411 iniziali – 198 appartenenti al gruppo TDM e 200 al gruppo di controllo (terapia standard).
Dai dati è emerso che l’endpoint primario della remissione clinica è stato raggiunto in 100 pazienti (51%) del gruppo TDM e in 106 pazienti (53%) del gruppo di controllo, in assenza di differenze significative tra gruppi (differenza aggiustata= 1,5%; IC95%= -8,2%; 11,1%).
Quanto agli eventi avversi, questi sono stati riportati in 135 pazienti (68%) del gruppo TDM e in 139 pazienti (70%) del gruppo di controllo (terapia standard). L’otto per cento dei pazienti in terapia standard ha mostrato reazioni legate all’infusione rispetto al 3% del gruppo TDM.
Limiti e considerazioni sui risultati dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ammesso alcuni limiti metodologici del loro lavoro (disegno “in aperto”, bias da mancanza della condizione di doppia cecità dello studio, potenza statistica insufficiente per verificare il soddisfacimento dell’ipotesi alla base del trial per le singole patologie interessate dal trattamento con infliximab, assenza dei dati relativi alla differenze minime clinicamente importanti per tutti gli outcome considerati).
Ciò detto, concludono che, in base ai dati disponibili, il trial non suffraga l’impiego routinario del TDM proattivo durante la fase di induzione del trattamento con infliximab per migliorare i tassi di remissione clinica.
Il punto di vista degli estensori dell’editoriale di accompagnamento allo studio
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro, tuttavia, gli estensori del commento non chiudono totalmente a questa strategia di trattamento, non escludendo benefici potenziali del TDM nei pazienti a rischio elevato di sviluppare anticorpi anti-farmaco (2).
“I pazienti con AR, quelli non sottoposti trattamento immunosoppressivo concomitante, quelli che hanno sviluppato anticorpi antifarmaco diversi da quelli diretti contro infliximab e quelli con perdita di risposta al trattamento – aggiungono gli estensori dell’editoriale – potrebbero ancora beneficiare del TDM”.
E aggiungono che lo studio si è focalizzato sulla terapia di induzione e ha valutato la remissione clinica a 30 settimane, mentre bisognerebbe anche verificare in studi futuri ad hoc la capacità del TDM di migliorare la durata degli effetti del trattamento, mantenendo livelli adeguati di farmaco e prevenendo la formazione di anticorpi anti-farmaco.
Bibliografia
1) Watterdal Syversen S et al. Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Infliximab Induction on Disease Remission in Patients With Chronic Immune-Mediated Inflammatory Diseases. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(17):1744-1754. doi:10.1001/jama.2021.4172
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2) Curtis JR et al. Treatment Strategies for Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases. JAMA. 2021;325(17):1726-1728. doi:10.1001/jama.2021.2740
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