I pazienti con oftalmopatia tiroidea sottoposti all’infusione dell’anticorpo monoclonale teprotumumab hanno ottenuto una riduzione della proptosi di almeno 2 mm
La maggior parte degli adulti con oftalmopatia tiroidea sottoposti all’infusione dell’anticorpo monoclonale teprotumumab ogni 3 settimane, per un periodo di 24 settimane, ha ottenuto una riduzione della proptosi di almeno 2 mm, con una risposta a lungo termine nel 67% dei soggetti. Sono i risultati delle analisi aggregate di due studi, pubblicate su The Lancet Diabetes & Endocrinology.
«Queste analisi dimostrano l’efficacia e la sicurezza sia a breve che a lungo termine di teprotumumab e sono clinicamente rilevanti, dal momento che tutti i segni e sintomi oggettivi della malattia della malattia dell’occhio tiroideo, in particolare la proptosi e la diplopia che possono essere resistenti alla terapia medica, sono migliorati significativamente» hanno scritto George Kahaly, professore di medicina, endocrinologia e metabolismo presso il Johannes Gutenberg University Medical Center di Mainz, in Germania, e colleghi. «Le risposte sono probabilmente dovute a una riduzione del grasso orbitale e del volume dei muscoli extraoculari, che in questa patologia si espandono in modo caratteristico, come mostra l’imaging orbitale».
Due studi, in Europa e Usa
I ricercatori hanno condotto due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, con un disegno simile. Uno ha coinvolto adulti di età compresa tra 18 e 75 anni presso 15 centri specializzati in Europa, mentre nel secondo i partecipanti erano adulti di età compresa tra 18 e 80 anni provenienti da 13 centri negli Stati Uniti. In entrambi i trial i soggetti avevano una diagnosi di malattia di Graves e una malattia dell’occhio tiroideo attiva di recente insorgenza. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere otto infusioni di teprotumumab o placebo ogni 3 settimane. Il controllo finale è stato effettuato alla settimana 24.
La malattia oculare tiroidea, o malattia di Graves, rappresenta la conseguenza più comune dell’iperattività della tiroide (ipertiroidismo). È una patologia autoimmune, nel corso della quale il sistema immunitario produce autoanticorpi che agiscono in modo simile al TSH, l’ormone ipofisario che stimola la ghiandola e la induce a produrre un eccesso di ormoni tiroidei. Nel tempo, la continua stimolazione comporta l’ingrossamento della tiroide. La malattia di Graves rappresenta più del 50% dei casi di ipertiroidismo e colpisce maggiormente il sesso femminile. In genere si manifesta in persone di 40-60 anni ma può interessare anche bambini e anziani. I soggetti affetti da altre malattie autoimmuni, come artrite reumatoide, diabete di tipo 1, anemia perniciosa e lupus, o con familiari affetti da malattia di Graves, sono esposti a un rischio maggiore di sviluppare questa condizione.
L’interessamento dell’occhio nella fase attiva dell’ipertiroidismo, detta malattia dell’occhio tiroideo o oftalmopatia tiroidea, comporta infiammazione e aumento del tessuto grasso retrobulbare, che causa protrusione degli occhi verso l’esterno (esoftalmo o proptosi) e conseguente diminuzione della capacità di chiusura della palpebra superiore. Lo stato infiammatorio dei muscoli extraoculari può causare un deficit della funzione motoria oculare che si manifesta speso con visione doppia (diplopia).
Teprotumumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce il recettore del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1R). Nel 2020 è diventato il primo farmaco approvato dalla Fda per la TED (Thyroid eye disease).
Teprotumumab riduce l’esoftalmo e migliora la diplopia
I due studi combinati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo e della durata di 24 settimane, hanno interessato complessivamente 171 partecipanti, assegnati in modo casuale a ricevere teprotumumab o placebo.
Un maggior numero di soggetti trattati con il farmaco ha ottenuto una riduzione della proptosi di almeno 2 mm rispetto al placebo dopo 24 settimane (77% vs 15%, p<0,0001). Il gruppo teprotumumab ha avuto una riduzione media di 3,14 mm rispetto a soli 0,37 mm con il placebo.
Nel gruppo attivo, il 70% dei pazienti ha avuto un miglioramento di un grado nella risposta alla diplopia a 24 settimane contro il 31% nel gruppo placebo e una percentuale maggiore di soggetti ha risolto il disturbo (53% vs 25%, p=0,0007).
Nei pazienti con dati a lungo termine disponibili a 51 settimane, il 67% ha mantenuto una riduzione della proptosi al follow-up, il 69% ha risposto alla diplopia e nell’83% dei casi sono stati osservati miglioramenti negli esiti oftalmici compositi. I miglioramenti nei punteggi della qualità della vita ottenuti con teprotumumab si sono mantenuti fino alla settimana 72.
Pochi eventi avversi gravi
A 24 settimane, la maggior parte degli effetti collaterali nei due gruppi era di grado lieve-moderato. Sette degli 84 pazienti che hanno ricevuto teprotumumab hanno avuto eventi avversi gravi, tre dei quali potenzialmente correlati al trattamento e che hanno portato all’interruzione dello studio. Rispetto al placebo, nel gruppo attivo il rischio di spasmi muscolari, di perdita dell’udito e di iperglicemia era più alto rispettivamente del 18%, 10% e 8%.
«L’efficacia di teprotumumab si combina con un profilo rischio-beneficio positivo, ulteriormente dimostrato dalle nostre analisi integrate e di follow-up. Ulteriori analisi di sicurezza sono tuttora in corso» hanno scritto i ricercatori. «Gli eventi avversi sono stati generalmente transitori e di semplice gestione, senza nuovi segnali di sicurezza».
Sono comunque necessarie ulteriori ricerche sui pazienti con malattie oculari croniche e in popolazioni più ampie e diversificate. Tuttavia, i risultati dello studio hanno fornito la prova che il farmaco potrebbe migliorare gli esiti della malattia dell’occhio tiroideo a lungo termine.
Bibliografia
Kahaly GJ et al. Teprotumumab for patients with active thyroid eye disease: a pooled data analysis, subgroup analyses, and off-treatment follow-up results from two randomised, double-masked, placebo-controlled, multicentre trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Apr 15;S2213-8587(21)00056-5.