Retinite pigmentosa: la terapia genica cotoretigene toliparvovec non è riuscita a centrare l’endpoint primario del trial di fase II/III XIRIUS
La somministrazione di una terapia genica cotoretigene toliparvovec non è riuscita a centrare l’endpoint primario del trial di fase II/III XIRIUS condotto in pazienti con retinite pigmentosa X-linked (XLRP). Lo ha reso noto la casa farmaceutica Biogen che ha osservato tendenze positive in alcuni degli endpoint clinici secondari.
La XLRP è una rara malattia ereditaria della retina associata a una progressiva perdita della vista quando le cellule della retina che percepiscono la luce si deteriorano lentamente. I primi sintomi includono problemi della visione notturna, poi la restrizione del campo visivo, portando alla fine alla cecità nella maggior parte dei pazienti entro i 40 anni. Non ci sono trattamenti attualmente approvati.
Lo studio non è riuscito a centrare l’endpoint primario, un miglioramento statisticamente significativo nella percentuale di occhi trattati con un miglioramento ≥ 7 dB dal basale a ≥ 5 dei 16 loci centrali della griglia 10-2 valutati con la microperimetria secondo il Macular Integrity Assessment (MAIA). I pazienti sono stati valutati a 12 mesi e confrontati con l’occhio di studio dei pazienti randomizzati alla coorte di controllo non trattata.
“Anche se lo studio di fase II/III XIRIUS di cotoretigene toliparvovec non ha soddisfatto il suo endpoint primario, siamo incoraggiati dalle tendenze positive in altri endpoint pre-specificati clinicamente rilevanti, come la misura dell’acuità visiva in condizioni di scarsa luminosità”, ha detto Katherine Dawson, capo dell’unità di sviluppo terapeutico di Biogen. “La XLRP è una forma grave e precoce di retinite pigmentosa, e le persone che ne sono affette devono affrontare una cecità quasi certa entro la fine della quarta decade, che comunemente porta a perdita di indipendenza, depressione e disoccupazione. Stiamo lavorando per valutare ulteriormente i dati dello studio XIRIUS prima di comunicare i potenziali passi successivi per il programma di sviluppo clinico del cotoretigene toliparvovec”.
La terapia genica è si basa sul vettore AAV8 somministrata tramite iniezione subretinica. Fornisce una proteina funzionante full-length del regolatore della retinite pigmentosa GTPase (RPGR) nei pazienti XLRP la cui malattia è causata da mutazioni nel gene RPGR. La teoria è che questo porterà a un aumento dei livelli della proteina RPGR, che potrebbe rallentare, fermare o prevenire un’ulteriore degradazione dei fotorecettori in questi pazienti.
Lo studio ha utilizzato una singola iniezione subretinica della terapia nei maschi con XLRP geneticamente confermato. La parte I dello studio è durata 24 mesi ed è stata una prova di dose-escalation. La parte II era uno studio di espansione della dose per 12 mesi, utilizzando una dose alta e una bassa scelta dalla parte I e un terzo gruppo non trattato come coorte di controllo.
I pazienti trattati nelle parti I e II dello studio sono stati invitati a prendere parte a uno studio separato di follow-up a lungo termine che traccerà i dati di efficacia e sicurezza fino a cinque anni dopo il trattamento.
All’inizio di questa settimana, Biogen ha siglato un accordo di collaborazione strategica con Capsigen per ingegnerizzare nuovi capidi di virus adeno-associati (AAV) per la terapia genica. Capsigen, con sede a Washington, sfrutta una piattaforma proprietaria TRADE e tecnologie per identificare e sviluppare nuovi capsidi AAV per profili di trasduzione specifici della malattia. I capside sono il “cappotto proteico” che protegge e permette la consegna di qualsiasi carico genetico che la terapia sta cercando di erogare.
A marzo, Biogen ha riferito i piani per costruire un nuovo impianto di produzione di terapia genica in North Carolina. L’impianto sosterrà la produzione di terapia genica per l’azienda e per tutte le aziende con cui collaborerà. All’inizio dell’anno, Biogen ha stipulato un accordo di licenza con la tedesca CEVEC Pharma per la sua tecnologia proprietaria ELEVECTA per produrre vettori AAV per le terapie geniche. E a gennaio, l’azienda e ViGeneron GmbH, in Germania, hanno concordato una collaborazione di terapia genica per sviluppare terapie AAV per le malattie oculari ereditarie.
“Una delle nostre priorità per l’innovazione tecnologica è la scoperta di capside AAV con profili di consegna migliorati”, ha detto Alfred Sandrock, Jr, capo della ricerca e sviluppo di Biogen. “Stiamo investendo a lungo termine costruendo capacità di piattaforma e tecnologie di produzione avanzate con l’obiettivo di accelerare i nostri sforzi nella terapia genica”.