I risultati di uno studio di fase II hanno evidenziato che evinacumab contribuisce alla riduzione dell’ipertrigliceridemia grave e della pancreatite acuta
Evinacumab può ridurre sostanzialmente i livelli di trigliceridi a digiuno nei pazienti con ipertrigliceridemia grave, anche se in misura variabile e non tra quelli con la rara sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), secondo un piccolo studio di fase 2 presentato in una sessione dell’American College of Cardiology 2021 (ACC.21). Per coloro in cui ci si potrebbe aspettare che il farmaco funzioni, tuttavia – e i ricercatori qui vedono un potenziale ruolo per i test genetici – evinacumab potrebbe avere un grande impatto, sostengono.
«Questi individui soffrono enormemente, non solo di dolore addominale cronico e della necessità di seguire una dieta molto rigorosa a basso contenuto di grassi, ma anche per ogni episodio di pancreatite acuta chd danneggia il pancreas con conseguente insufficienza esocrina e/o insufficienza endocrina e diabete insulino-dipendente» ha dichiarato Robert Rosenson, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, che ha presentato i dati. «Vogliamo fare tutto il possibile per prevenire attacchi ricorrenti al pancreas».
L’inibitore dell’anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-proteina 3 simile all’angiopoietina (angiopoietin-like protein) (ANGPTL3) è stato approvato a febbraio dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come terapia aggiuntiva per abbassare il colesterolo LDL per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) a seguito della pubblicazione dei dati del 2020 che mostravano drastiche riduzioni con pochi effetti collaterali. Gli effetti sui trigliceridi, tuttavia, rimangono allo studio.
Genotipizzazione, importante determinante della risposta terapeutica
Per lo studio, Rosenson e colleghi hanno incluso 51 pazienti con trigliceridemia grave (definita come trigliceridi a digiuno =/> 500 mg / dL) che erano in terapia dietetica e di abbassamento lipidico massimamente tollerate e stratificate in base al genotipo:
- Coorte 1 (n = 17): FCS con mutazioni bi-alleliche di perdita di funzione in APOA5, APOC2, GPIHBP1, LMF1o LPL
- Coorte 2 (n = 15): Sindrome da chilomicronemia multifattoriale (MCS) con mutazioni eterozigoti note di perdita di funzione in APOA5, APOC2, GPIHBP1, LMF1o LPL
- Coorte 3 (n = 19): MCS senza mutazioni della via LPL (lipoprotein lipasi)
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a evinacumab endovena 15 mg/kg ogni 4 settimane o placebo per un periodo di trattamento iniziale in doppio cieco. In seguito, tutti i pazienti sono stati trattati con evinacumab per un ulteriore periodo di trattamento in singolo cieco di 12 settimane. I pazienti sono stati quindi seguiti per risultati di sicurezza per altre 20 settimane.
I dati demografici e le caratteristiche di base erano ben bilanciate. In particolare, i trigliceridi a digiuno mediani al basale erano ben oltre 3.000 mg/dL per i pazienti affetti da FCS e variavano tra 1.000-2.000 mg/dL per le coorti 2 e 3.
Dopo il periodo iniziale di studio in doppio cieco di 12 settimane più il periodo di trattamento con 12 settimane a singolo cieco, la riduzione dei minimi quadrati dei trigliceridi è stata del 27,1% rispetto al basale con evinacumab nella coorte 3, con una corrispondente riduzione mediana del 68,8% o 905 mg/dL. Allo stesso modo, ci sono state riduzioni clinicamente significative del livello medio di trigliceridi durante il periodo iniziale in doppio cieco con evinacumab contro placebo nelle coorti 2 (-64,8% vs 9,4%; P = 0,0076) e 3 (-81,7% vs 80,9%; P = 0,0418). Nessun effetto è stato visto nella coorte 1 (P = 0,9495).
Inoltre, le coorti 2 e 3 hanno visto riduzioni sostanziali del colesterolo non HDL, Apo-CIII e ApoB48 in 12 settimane. Questi risultati sono stati mantenuti anche nel periodo di trattamento in singolo cieco.
Questo studio dimostra «che la genotipizzazione è un determinante importante della risposta alla terapia» ha detto Rosenson. «Negli individui con completa perdita di funzione della lipoproteina lipasi o geni correlati, il farmaco non funziona. Ma in altri individui funziona bene».
Favorevole profilo di sicurezza
La sicurezza è stata buona con il trattamento con eventi avversi che si sono verificati in modo simile nei bracci evinacumab (71,4%) e placebo (68,8%) per tutta la durata dello studio. Gravi eventi avversi sono stati segnalati rispettivamente nell’11,4% e nel 18,8%, compresa pancreatite acuta in due pazienti con placebo e in tre trattati con evinacumab.
«La maggior parte degli eventi di pancreatite acuta si è verificata nel periodo off-drug più di 4 settimane dopo l’ultima dose di evinacumab, in un momento in cui i trigliceridi erano aumentati verso i livelli di pretrattamento e le concentrazioni di evinacumab erano scesi a livelli subterapeutici» ha spiegato Rosenson, aggiungendo che questo probabilmente significa che la dose di 15 mg/kg di evinacumab non era sufficiente per molti di questi pazienti.
La fase prevista di sperimentazione IIb di evinacumab utilizzerà una dose di 20 mg kg per via endovenosa ogni 4 settimane con l’obiettivo di prevenire la pancreatite acuta, ha detto. «Se saremo in grado di dimostrare una risposta terapeutica, che abbiamo già ottenuto in molti dei pazienti e che ha mostrato una diminuzione della pancreatite, questa sarebbe la prima terapia provata per ridurre la pancreatite acuta mediata da trigliceridi».
Per ora, Rosenson raccomanda ai pazienti affetti da FCS, che si attestano su circa uno su 600.000 della popolazione, di essere trattati con un inibitore APOC3 oltre a una dieta rigorosa. «Anche se evinacumab nel nostro studio ha abbassato Apo-CIII dell’80%, non ha funzionato bene nei pazienti FCS. Ma per qualche ragione, gli inibitori dell’Apo-CIII funzionano» ha detto.
Per pazienti come quelli nelle coorti 2 e 3, che sono molto più comuni (circa uno su 5.000), Rosenson ha detto che avrebbe scelto l’evinacumab «perché abbassa la concentrazione di lipoproteine aterogeniche, quindi è più di un agente ipotrigliceridemizzante».
Effetti su altri biomarcatori
Rosenson ha detto che questa analisi ha dimostrato una riduzione del colesterolo HDL e dell’ApoA1. «È necessario un ulteriore lavoro per esplorare le sottoclassi HDL e il proteoma HDL, e la funzione HDL come determinante per verificare se l’effetto sulla lipasi endoteliale di evinacumab abbia un impatto significativo sulle proprietà ateroprotettive dell’HDL» ha affermato.
«Il campo delle HDL è stato naturalmente gettato nello scompiglio dallo studio di randomizzazione mendeliana che ha dimostrato che il colesterolo HDL non era coinvolto nella via causale per le malattie coronariche quando quella via comportava la lipasi endoteliale. È necessario un ulteriore lavoro per esplorare questa ipotesi, in particolare l’effetto variabile di farmaci come evinacumab».
Inoltre, riferendosi ai dati HoFH dello scorso anno, Rosenson ha detto che «hanno dato l’opportunità di includere pazienti che erano omozigoti per mutazioni di perdita di funzione nel recettore LDL e alcuni di questi individui avevano un’attività del recettore LDL inferiore al 2%. C’era un abbassamento del colesterolo LDL equivalente in quegli individui rispetto a quelli senza quelle mutazioni di perdita di funzione, a sostegno del fatto che evinacumab abbassa il colesterolo LDL per mezzo di una via indipendente dei recettori LDL».
Riguardo alla possibilità di andare oltre l’abbassamento del trigliceridi e diminuire anche biomarcatori infiammatori simili a quello che ha dimostrato l’icosapent etile, ciò richiede importanti e ulteriori studi sull’uomo, ha affermato Rosenson. «Ci sono per ora studi preclinici che hanno dimostrato una riduzione dell’infiammazione, non solo infiammazione endoteliale ma proliferazione dei monociti, con evinacumab».
Rosenson RS. A phase 2 trial of the efficacy and safety of evinacumab in patients with severe hypertriglyceridemia. ACC 2021.
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