Atrofia muscolare spinale (SMA). nuovi dati evidenziano benefici e sicurezza a lungo termine con la terapia genica onasemnogene abeparvovec
Per i bambini con atrofia muscolare spinale (SMA), la terapia genica con onasemnogene abeparvovec fornisce benefici di lunga durata con un profilo di sicurezza favorevole, secondo nuovi dati di follow-up a 5 anni dello studio START 1 pubblicati su “JAMA Neurology”.
A una mediana di 5,2 anni dal ricevimento della dose terapeutica approvata, onasemnogene abeparvovec ha determinato «un’efficacia sostenuta e duratura, con tutti i pazienti vivi e senza la necessità di ventilazione permanente» riferiscono gli autori, guidati da Jerry Mendell, del Center for Gene Therapy, Nationwide Children’s Hospital di Columbus, nell’Ohio.
Terapia genica a infusione singola
La SMA è una rara malattia genetica che può portare alla paralisi, alla difficoltà respiratoria e alla morte. Il disturbo è causato da una mutazione nel gene del motoneurone di sopravvivenza 1 (SMN1), che codifica la proteina SMN critica per il mantenimento e la funzione dei motoneuroni, ricordano i ricercatori.
Nel 2019, con onasemnogene abeparvovec è stato approvato negli Stati Uniti per i bambini di età inferiore ai 2 anni con SMA (e l’anno successivo approvato anche dall’AIFA). Si tratta di una terapia genica basata su vettori virali adeno-associata che affronta la causa genetica alla radice della SMA sostituendo il gene SMN1 difettoso o mancante per fermare la progressione della malattia.
Una sola infusione endovenosa una sola volta si traduce nell’espressione dei motoneuroni proteici SMN, che migliora il movimento, la funzione muscolare e la sopravvivenza. Nello studio di fase 1 START, 15 neonati con SMA di tipo 1 sono stati trattati con una dose bassa o terapeutica della terapia genica al Nationwide Children’s Hospital di Columbus, tra il 2014 e il 2017.
Nuova pietra miliare motoria nello studio osservazionale in corso
Lo studio START di follow-up a lungo termine (START LTFU) è uno studio osservazionale in corso che valuta la sicurezza e la durata della risposta nell’arco di 15 anni su 13 dei neonati (tredici dei 15 pazienti START originali sono inclusi in questa analisi; 2 famiglie di pazienti hanno rifiutato la partecipazione al follow-up.); 3 lattanti hanno ricevuto la dose bassa e 10 hanno ricevuto la dose elevata approvata.
Prima del basale, quattro pazienti (40%) nella coorte di dose terapeutica necessitavano di un supporto ventilatorio non invasivo, e sei (60%) non richiedevano un supporto ventilatorio regolare, il che non è cambiato nel follow-up a lungo termine.
Tutti i 10 pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica sono rimasti in vita e senza la necessità di ventilazione permanente fino a 6,2 anni dopo il dosaggio, riferiscono Mendell e colleghi. Questi pazienti hanno anche mantenuto le pietre miliari motorie precedentemente acquisite. Due pazienti hanno raggiunto la nuova pietra miliare della “stazione eretta con assistenza” senza l’uso di nusinersen.
Gravi eventi avversi si sono verificati in otto pazienti (62%), nessuno dei quali ha portato all’interruzione dello studio o alla morte. Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati correlati al processo sottostante della malattia da SMA e includevano insufficienza respiratoria acuta (31%), polmonite (31%), disidratazione (23%), disagio respiratorio (15%) e bronchiolite (15%).
È importante sottolineare, fanno notare i ricercatori, che non sono emersi nuovi segnali di sicurezza o «eventi avversi di particolare interesse» durante il follow-up, tra cui elevazioni enzimatiche della funzione epatica, nuove incidenze di malignità o disturbi ematologici e nuove incidenze o esacerbazioni dei disturbi neurologici o autoimmuni esistenti.
Mendell e coautori riconoscono che questo studio di follow-up è limitato dalle ridotte dimensioni del campione della popolazione del paziente e con elementi di confondimento determinati dal trattamento con nusinersen in diversi pazienti.
«Tuttavia, dato che i due pazienti che hanno acquisito il nuovo traguardo motorio di stare in piedi con l’assistenza non hanno ricevuto in nessun momento nusinersen, questo beneficio può essere attribuito esclusivamente all’onasemnogene abeparvovec» sottolineano gli autori.
«I risultati di questo follow-up clinico in corso di pazienti con SMA di tipo 1 trattati con onasemnogene abeparvovec supportano il profilo di sicurezza favorevole a lungo termine fino a 6 anni di età e forniscono prove della durabilità clinica sostenuta della dose terapeutica» concludono Mendell e colleghi.
Riferimenti
Mendell JR, Al-Zaidy SA, Lehman KJ, et al. Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol. 2021 May 17. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.1272. Epub ahead of print.
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