Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: mavacamten migliora notevolmente la qualità di vita dei pazienti secondo un nuovo studio
Entro poche settimane dall’inizio della terapia, i pazienti che assumono mavacamten per cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) sintomatica riportano grandi guadagni in termini di qualità della salute con un numero necessario per trattare (NNT) di soli cinque per vedere miglioramenti da grandi a molto grandi nei punteggi di qualità di vita riportati dal paziente. È quanto emerge dall’analisi dello stato di salute del trial EXPLORER-HCM presentata alla sessione scientifica dell’American College of Cardiology 2021 (ACC.21).
È significativo che i miglioramenti nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) regrediscano bruscamente con la sospensione del trattamento, ha dichiarato il primo autore, John Spertus, del Saint Luke’s Mid America Heart Institute di Kansas City.
Mavacamten è un inibitore sperimentale first-in-class della miosina cardiaca, è stato designato come breakthrough therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, consentendo uno sviluppo e un processo di revisione accelerati.
I risultati primari di EXPLORER-HCM, rilasciati per la prima volta all’incontro dell’European Society of L’endpoint primario, basato su due diverse combinazioni di miglioramento di picco Vo2 e miglioramento o stabilizzazione NYHA, è stato più che raddoppiato nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo. Spertus ha definito «enorme» il guadagno di qualità di vita tra i pazienti trattati con mavacamten, fornendo un argomento ancora più convincente a favore del farmaco rispetto all’endpoint primario, dato che l’obiettivo di un agente come questo in HCM è migliorare la vita del paziente.
Nuova analisi dello studio EXPLORER-HCM centrata sui punteggi KCCQ
Come riportato in precedenza, EXPLORER-HCM ha randomizzato 251 pazienti (età media 58,5 anni) con HCM ostruttiva a mavacamten o placebo per 30 settimane. I pazienti sono stati avviati con una dose giornaliera di mavacamten da 5 mg, che è stata aumentata alle settimane 8 e 14. La maggior parte dei pazienti aveva sintomi di classe II NYHA al basale, e quasi tutti i pazienti erano in terapia medica di base con beta-bloccanti o un antagonista del canale del calcio.
Oltre a soddisfare il suo endpoint primario, lo studio ha anche dimostrato che un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a mavacamten ha soddisfatto il più alto benchmark di capacità di esercizio di picco, ha mostrato un miglioramento del gradiente del tratto di deflusso ventricolare sinistro post-esercizio, il picco Vo2, e la classe NYHA dal basale alla settimana 30, nonché il miglioramento di due punteggi di sintomi HCM convalidati.
L’analisi dello stato di salute presentata in questo ACC.21 da Spertus approfondisce gli endpoint incentrati sul paziente, sulla base dei dati KCCQ ottenuti al basale e a 6, 12, 18, 30 e 38 settimane, 30 settimane alla fine del trattamento e 38 settimane dalla fine dello studio.
Come ha mostrato Spertus, la variazione media del punteggio complessivo di riepilogo KCCQ a 30 settimane è stata di 9,1 punti in più nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo (IC al 95% 5,5-12,8). In prospettiva, «questa è una delle maggiori differenze medie di qualsiasi farmaco».
In particolare, Spertus ha osservato che mentre gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 hanno dimostrato di aiutare a migliorare «molto» i sintomi, la funzione e la qualità di vita, il beneficio medio tra gli studi è «meno di un terzo di ciò che è stato visto in questa popolazione di studio, quindi è un grande beneficio».
Inoltre, in un’analisi che ha cercato di esaminare più da vicino i benefici a livello individuale, una percentuale maggiore di pazienti che assumevano il farmaco in studio ha ottenuto un miglioramento «molto grande»” e clinicamente significativo di 20 punti o superiore, rispetto al placebo (36% vs 15%; NNT = 5), considerando che una percentuale più elevata di pazienti trattati con placebo non ha avuto cambiamenti o deterioramenti del loro stato di salute (23% vs 9%; NNT = 7).
Punteggi di stato di salute regrediti con la sospensione del farmaco
Sorprendentemente, i punteggi dello stato di salute «regredivano rapidamente» nelle 8 settimane successive alla sospensione del farmaco in studio, scendendo al di sotto dei livelli visti nel gruppo placebo. In confronto, ha osservato Spertus, gli studi sui dispositivi nelle malattie cardiache strutturali che utilizzano TAVI o la coaptazione dei lembi valvolari per il rigurgito mitralico hanno mostrato guadagni ancora maggiori nella qualità di vita.
«Quello che non siamo mai stati in grado di fare con TAVI o con MitraClip è: possiamo togliere il trattamento, possiamo portare via il farmaco e vedere che tutto quel beneficio va via, e penso che questo sia ciò che è notevole».
I dispositivi, a differenza di molti farmaci, possono avere questo effetto perché agiscono direttamente sulla fisiopatologia che causa il problema e i sintomi, ha osservato Spertus. Mavacamten sembra fare qualcosa di simile, anche se i meccanismi per farlo devono essere ulteriormente valutati.
Potenziale apertura all’indicazione per HFpEF
Spertus spera che, supponendo che la FDA approvi il farmaco, l’impatto palpabile e profondo sulla qualità di vita del paziente aumenterà l’aderenza al farmaco. «I pazienti non avranno problemi di compliance, perché se le persone smettono di assumere mavacamten, si sentiranno peggio» ha previsto.
Ma ciò significa anche che i benefici del farmaco saranno probabilmente limitati ai pazienti la cui malattia sta avendo un impatto sostanziale sulla loro qualità di vita. Questo non è troppo diverso da quello che è stato visto nello studio ISCHEMIA, ha osservato: «Se non hai sintomi non puoi sentirti meglio, quindi se iniziamo a diffondere mavacamten in una popolazione asintomatica di pazienti, allora i benefici per la qualità di vita non saranno più evidenti».
Ciò aumenta lo spettro di quanto il produttore finirà per stabilire il prezzo per mavacamten se la potenziale popolazione di pazienti è piccola. «Una possibilità che vale la pena esplorare» ha detto Spertus «è se i benefici di questo farmaco sono dovuti a un migliore rilassamento ventricolare sinistro; se così fosse, ciò aprirebbe il mercato HFpEF, che è enorme».
Qual è il migliore percorso assistenziale tra farmaci e chirurgia?
Matthew Martinez, del Morristown Medical Center, discutendo i risultati dopo la loro presentazione di oggi, ha chiesto se Spertus immaginasse mavacamten come additivo ad altri “trattamenti medici nella cassetta degli attrezzi” o approcci chirurgici più invasivi per il trattamento dell’HCM, o come sostituto.
Spertus, in risposta, ha sottolineato che questo è il più grande studio fino ad oggi in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica e ostruttiva e il primo ad avere una valutazione così «rigorosa» dell’impatto della terapia sullo stato di salute.
«Certamente penso che prima di offrire un intervento chirurgico irreversibile o percutaneo per diminuire la maggior parte del setto, vorrei provare questo trattamenti, perchè meglio tollerato dai pazienti. È reversibile e si può sempre riservarsi l’opzione chirurgica – si può non sottoporsi a un’ablazione alcolica del setto alcolico o una miectomia – quindi dal mio punto di vista, penso che questa strategia sarebbe da adottare precocemente» ha detto Spertus.
«Se i pazienti non avessero risposto, allora avrei provato altre opzioni mediche. E se tutti queste dovessero fallire, perseguirei opzioni invasive. Non è garantito che funzioni, ma penso che per una percentuale sostanziale di pazienti si sentano molto meglio».
Spertus J. Health status benefits of mavacamten in patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: results from the EXPLORER-HCM randomized clinical trial. Presented at: ACC 2021.
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