Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF): sacubitril/valsartan riduce i trigliceridi più del solo valsartan
Rispetto al solo valsartan, l’inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI) sacubitril/valsartan riduce significativamente i trigliceridi nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), secondo i risultati di una sottoanalisi dello studio PARAGON-HF. L’effetto è stato particolarmente marcato nei pazienti con trigliceridi più elevati al basale. I risultati sono stati presentati all’American College of Cardiology 2021 (ACC.21) e pubblicati contemporaneamente online sul “Journal of the American Heart Association”.
«La nostra ricerca si aggiunge alla crescente letteratura degli effetti metabolici favorevoli di sacubitril /valsartan”, ha detto il primo autore, Senthil Selvaraj, dell’Hospital of the University of Pennsylvania, a Philadelphia. «Sacubitril/valsartan può far parte dell’armamentario terapeutico che sta riducendo i trigliceridi come terapia aggiuntiva. Tuttavia, sono necessari studi sugli esiti che puntino agli endpoint cardiovascolari (CV) correlati nelle popolazioni ad alto rischio».
PARAGON-HF, che è stato pubblicato nel 2019, ha perso per poco il suo endpoint primario di ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare con sacubitril/valsartan in una popolazione HFpEF.
Tuttavia, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato l’ARNI per l’uso nei pazienti HFpEF, affermando che i suoi benefici erano «più chiaramente evidenti» in quelli con frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del normale.
Nuovi dati dalla sottoanalisi dello studio PARAGON-HF
Questa analisi di 4.744 pazienti dello studio PARAGON-HF mostra che rispetto al solo valsartan, il sacubitril/valsartan ha ridotto complessivamente i trigliceridi del 5% (-6,6% contro -3,5%; P < 0,001), ha aumentato il colesterolo HDL del 2,6% (1,7% vs 3,4%; P < 0,001) e aumentato il colesterolo LDL dell’1,7% (0,4% vs 3,0%; P = 0,012). I trigliceridi sono stati ridotti più fortemente (-13%) dal farmaco in studio nel 15,7% dei pazienti con livelli di base elevati (>200 mg/dL), corrispondenti a una riduzione mediana di 30 mg/dL a 16 settimane.
Selvaraj si è detto «molto sorpreso dall’entità dell’effetto dell’abbassamento del trigliceridi nei partecipanti con trigliceridi elevati». In confronto, ha sottolineato, «l’effetto di trattamento è stato approssimativamente una riduzione del 20% dei trigliceridi nel trial REDUCE-IT con icosapent etile.
Valutazione separata delle vie metaboliche coinvolte
In un’analisi separata condotta per aiutare a comprendere le vie coinvolte negli effetti del trattamento, la guanosina monofosfato ciclica (cGMP) urinaria è sembrata mediare gli effetti di sacubitril/valsartan sia sui trigliceridi che sul colesterolo HDL, ma non sul colesterolo LDL, ha spiegato Selvaraj.
«Inoltre, c’erano forti relazioni tra i cambiamenti nel cGMP urinario e i cambiamenti nel colesterolo HDL e nei trigliceridi». In aggiunta, «ci sono una serie di meccanismi definiti con cui i peptidi natriuretici influenzano i trigliceridi, tra cui il turnover del grasso bianco in bruno e l’influsso sull’attività della lipasi ormono-sensibile».
«Le nostre analisi forniscono informazioni sull’effetto terapeutico di sacubitril/valsartan sui lipidi sierici e sulla rilevanza della via dei peptidi natriuretici per gli effetti sui trigliceridi e sul colesterolo HDL» scrivono gli autori.
Vengono sottolineati che i loro risultati sono in linea con un’analisi simile del 2017 dei dati PARADIGM-HF, pubblicata su “The Lancet Diabetes & Endocrinology”, che ha mostrato un aumento del colesterolo HDL con sacubitril/valsartan rispetto all’enalapril tra i pazienti con HF e frazione di eiezione ridotta (HFrEF).
Selvaraj ha detto che in futura sono necessarie ricerche «per definire il ruolo di sacubitril/valsartan nel trattamento delle dislipidemie prima dell’implementazione clinica. Ci sono anche stati piccoli aumenti del colesterolo HDL e LDL che ha notato possono essere rilevante, e quindi sarebbero necessari studi adeguatamente alimentati in questo ambito di pazienti a rischio elevato per eventi aterosclerotici».
Domande aperte a cui rispondere con ulteriori ricerche
Commentando lo studio, J. Emanuel Finet, della Cleveland Clinic, ha detto di essere rimasto piacevolmente sorpreso da questi risultati, proprio come si sentiva a vedere l’analisi PARADIGM-HF 2017 su “Lancet”. «Abbiamo già accennato a questi effetti metabolici dell’inibizione della neprilisina» ha detto. «Penso che PARAGON sia probabilmente l’ambiente migliore per valutarlo solo a causa della maggiore incidenza della sindrome metabolica in questa popolazione di HFpEF, rispetto a HFrEF, che non è davvero attesa».
Inoltre, poiché solo valsartan era il farmaco comparatore in PARAGON-HF, «si possono effettivamente isolare, in un certo senso, gli effetti dell’inibizione della neprilisina da parte di sacubitril» ha aggiunto.
Per quanto riguarda il meccanismo in gioco, Finet ha detto che il cGMP «sembra essere correlato all’effetto diretto della neprilisina nei peptidi naturali, ma è difficile da credere perché non sono sicuro che l’aumento della LDL – che ovviamente non è desiderabile – sia davvero correlato allo stesso meccanismo. Quindi penso che ci sia bisogno di ulteriori studi per cercare di capire davvero quale sia il meccanismo».
Il prossimo passo per rispondere a questa domanda per intero sarebbe quello di fare uno studio prospettico e randomizzato, e questa analisi «non sostituisce affatto» questa, ha detto. «Ma ciò contribuirebbe sicuramente a comprendere meglio gli effetti metabolici e pleiotropici dell’inibizione della neprilisina».
Selvaraj S, Claggett BL, Packer M, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on Serum Lipids in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2021 May 16. doi: 10.1161/JAHA.121.022069. Epub ahead of print.
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