Scompenso cronico: omecamtiv mecarbil è maggiormente benefico ai più bassi valori di frazione d’eiezione secondo una nuova ricerca
Quando omecamtiv mecarbil viene utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione (HFrEF), il maggiore impatto benefico sugli esiti clinici si vede in quelli con frazioni di eiezione (EF) più basse. È quanto dimostra un’analisi secondaria dello studio GALACTIC-HF controllato con placebo, presentata all’American College of Cardiology 2021 (ACC.21) e pubblicata contemporaneamente online sul “Journal of the American College of Cardiology”.
Tra i sottogruppi prespecificati nello studio, la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) è stato il modificatore più forte dell’effetto di trattamento, con maggiori riduzioni del rischio di eventi di scompenso cardiaco (HF) o morte cardiovascolare (CV) osservati con la caduta dei valori (P = 0,004 per l’interazione). Anche le riduzioni di NT-proBNP sono state maggiori nella fascia inferiore della gamma, ha riportato John Teerlink, del San Francisco VA Medical Center e della University of California, a San Francisco.
Omecamtiv mecarbil, un nuovo attivatore selettivo della miosina cardiaca, sembrava essere sicuro anche nei pazienti più malati, senza differenze in termini di gravi eventi avversi, ischemici o aritmici tra i bracci dello studio attraverso la gamma di LVEF, ha detto Teerlink. Il miotropo non ha avuto effetti avversi su pressione sanguigna (BP), frequenza cardiaca, omeostasi del potassio o funzione renale.
Ciò suggerisce che «omecamtiv mecarbil potrebbe essere prontamente avviato nel contesto di terapie mediche contemporanee e dirette dalle linee guida» ha detto Teerlink. «Crediamo che omecamtiv mecarbil rappresenti una nuova terapia che mantiene la promessa di migliorare gli esiti nei pazienti con frazione di eiezione gravemente ridotta, ovvero gli stessi pazienti che sono spesso i più difficili da trattare».
Riduzione della mortalità negli ultimi due quartili di LVEF
I principali risultati di GALACTIC-HF – riportati nel novembre 2020 – hanno mostrato che omecamtiv mecarbil ha ridotto il composito degli eventi HF o della morte CV, ma il beneficio è stato visto come modesto: una riduzione assoluta del 2,1% e una riduzione relativa dell’8% su un follow-up mediano di circa 22 mesi e non ci sono state riduzioni significative in entrambi i singoli componenti di quell’endpoint.
Un’analisi prespecificata del sottogruppo ha suggerito che i benefici sarebbero stati maggiori nei pazienti con un LVEF uguale o inferiore al 28% (P = 0,003) e questa nuova analisi presentata all’ACC.21 approfondisce ulteriormente l’impatto dell’EF. Tra gli 8.256 pazienti (età media 66 anni; 21% donne) che sono stati iscritti allo studio, l’EF media al basale era del 27%. I ricercatori hanno diviso i partecipanti in quartili secondo EF: </= 22%, dal 23% al 28%, dal 29% al 32% e =/> 33%.
I pazienti nel quartile più basso erano in media più giovani, avevano meno probabilità di essere donne e di essere arruolati nei centri dell’Europa orientale/Russia, e più probabilità di essere di razza/etnia non caucasica. Avevano anche meno probabilità di avere varie comorbidità CV ed eziologia HF ischemica, con indice di massa corporea inferiore (BMI) e BP sistolica e più elevati valori di frequenza cardiaca, NT-proBNP e troponina I. In termini di trattamento, i pazienti con le peggiori EF avevano maggiori probabilità di ricevere digossina e ivabradina e di aver impiantato dispositivi.
L’effetto di trattamento di mecarbil omecamtiv è aumentato in modo continuo insieme al declino di EF. In un’analisi dei quartili LVEF, il farmaco ha ridotto il rischio di eventi HF/morte CV solo negli ultimi due:
- </= 22% (HR 0,83; IC al 95% 0,73-0,95)
- Dal 23% al 28% (HR 0,85; IC al 95% 0,74-0,97)
- Dal 29% al 32% (HR 1,11 IC al 95% 0,96-1,28)
- =/> 33% (HR 0,99; IC al 95% 0,84-1,16)
Nel quartile più basso, i ricercatori hanno calcolato che 11,8 pazienti avrebbero dovuto essere trattati con omecamtiv mecarbil per prevenire un evento HF/morte CV in 3 anni. Il farmaco non ha ridotto né CV né morte per tutte le cause, indipendentemente da EF.
Risultati giudicati dagli esperti “altamente incoraggianti”
Parlando dei risultati, Ileana Piña, del Central Michigan University di Mount Pleasant, ha dichiarato: «Sono felice che tu abbia fatto questo studio aggiuntivo, perché da molto tempo aspettiamo un farmaco che si possa davvero usare in questa popolazione davvero malata in cui quella EF sta diventando sempre più bassa».
Ha osservato che queste «sono le persone che raccomandiamo per i trapianti e per l’assistenza meccanica» in cui «siamo molto contestati per l’uso degli inotropi, perché sappiamo che alla fine questi farmaci non faranno bene». Omecamtiv mecarbil rappresenta un progresso perché non aumenta la domanda di ossigeno miocardico e può essere somministrato nell’ambiente ambulatoriale, ha detto Piña.
Robert Harrington, della Stanford University, un past presidente dell’American Heart Association, ha detto di non essere sorpreso di vedere che i pazienti a più alto rischio hanno tratto il massimo beneficio dal trattamento, come è stato visto con la maggior parte delle altre terapie.
Ma l’analisi «potenzialmente ha contestualizzato come si potrebbe pensare a questa nuova classe di farmaci». Le analisi dei sottogruppi dovrebbero essere interpretate con cautela, ha affermato, ma ha aggiunto che l’attenta metodologia di questo particolare rafforza i risultati.
Cytokinetics, lo sviluppatore del farmaco, ha detto che si sta muovendo verso la presentazione di una nuova domanda di approvazione del farmaco alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nella seconda metà del 2021.
Riguardo a dove omecamtiv mecarbil potrebbe adattarsi nell’affollato spazio dei farmaci HF se approvato, Harrington ha sottolineato che i primi medici devono assicurarsi che i pazienti siano trattati con i «farmaci fondamentali» che hanno dimostrato di avere più di un modesto beneficio nell’HF. I benefici di omecamtiv mecarbil sono stati osservati in pazienti già ben trattati con questi agenti.
«L’effetto modesto più l’effetto sottostudio mi induce a non considerare questo farmaco di routine per tutti coloro che hanno HF, ma cercherei di pensare di usarlo nel gruppo di pazienti a più alto rischio» ha detto Harrington, il quale ha aggiunto che, a causa di come è stato condotto GALACTIC-HF, non ha alcuna preoccupazione sull’uso di omecamtiv mecarbil con nessuna delle altre terapie stabilite per l’HF.
«Penso che non c’è dubbio che si debba stare attenti. È una classe completamente nuova di farmaci, un’area completamente nuova della biologia. Ma ritengo che un grande studio in cui è stata analizzata con molta attenzione la sicurezza e mostrata l’efficacia, in particolare nel gruppo di pazienti a più alto rischio, sia un dato rassicurante» ha commentato.
Teerlink ha detto che non vi è alcuna reale indicazione che l’effetto del trattamento con omecamtiv mecarbil sia marcatamente diverso se usato con nuovi agenti HF, come gli inibitori del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI) o gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).
Infatti, ha detto, «ci sono davvero tutte le ragioni per credere che omecamtiv mecarbil possa essere complementare a tali terapie. È un attivatore molto specifico della miosina cardiaca, che si trova negli atri, nel ventricolo destro e nel ventricolo sinistro, e non ci sono prove di effetti diretti su nessuna delle altre vie».Nel complesso, Teerlink ha dichiarato: «Sono fiducioso che saremo in grado di portarlo in clinica e fornire un reale beneficio ai nostri pazienti con HFrEF».
Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients treated with Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF. J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 28. doi: 10.1016/j.jacc.2021.04.065. Epub ahead of print.
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