Malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD): il trattamento con inclisiran, due iniezioni all’anno, dimezza il colesterolo LDL
Il trattamento con inclisiran, farmaco investigativo costituito da un piccolo RNA interferente a doppio filamento che sopprime la conversione della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9) nel fegato, ha ridotto il colesterolo delle lipoproteina a bassa densità (LDL-C) di oltre la metà nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), secondo l’analisi raggruppata di tre studi. La presentazione dei risultati si è tenuta nel corso dell’American College of Cardiology 2021 (ACC.21) e lo studio è stato pubblicato contemporaneamente sul “Journal of the American College of Cardiology”.
Nell’analisi in pool degli studi ORION 9, ORION 10 e ORION 11, l’esito primario – variazione percentuale media del colesterolo LDL (LDL-C) a 510 giorni – era -56 nel gruppo inclisiran rispetto a 1 nel gruppo placebo (P<0,0001), ha riferito R. Scott Wright, della Mayo School of Medicine di Rochester (USA). Si è trattato di una riduzione media del 56% dell’LDL-C per inclisiran rispetto al placebo, ha sottolineato.
La variazione percentuale media nel tempo in LDL-C a 510 giorni è stata di -51 nel gruppo inclisiran rispetto a 4 nel gruppo placebo (P<0,0001), per una riduzione media del 52% di LDL-C per inclisiran rispetto al placebo, ha riferito. Inclisiran viene somministrato con una singola iniezione ogni 6 mesi. Nel 2019, Novartis ha acquistato lo sviluppatore dell’agente, The Medicines Company, per $ 9,7 miliardi.
L’intervallo posologico favorisce l’aderenza terapeutica
«Inclisiran è un nuovo approccio per ridurre il livello di colesterolo LDL» ha spiegato Wright. «Con una somministrazione due volte all’anno, fornisce una riduzione robusta e duratura dell’abbassamento dell’LDL per 18 mesi oltre ai farmaci orali massimamente tollerati».
Ha aggiunto che l’intervallo di dosaggio di inclisiran può essere un altro vantaggio in quanto «la somministrazione due volte all’anno coincide con le tipiche visite semestrali dei pazienti con gli operatori sanitari, garantendo così l’aderenza al trattamento».
ORION 9, 10 e 11: studi con disegni simili ma svolti su popolazioni diverse
Gli studi ORION 9, ORION 10 e ORION 11 sono stati disegnati in modo simile ma avevano popolazioni di pazienti diverse, ha affermato Wright. ORION 9 ha trattato pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, mentre ORION 10 includeva pazienti con ASCVD e LDL-C elevato e ORION 11 includeva pazienti con ASCVD o equivalenti di rischio ASCVD e LDL-C elevato.
In generale, sono stati arruolati pazienti adulti con ASCVD stabile, LDL-C =/> 70 mg/dl e in trattamento con statine alla massima dose tollerata o intolleranza alle statine.
L’età media dei pazienti era di 65 anni, il 68% erano uomini e il 44% era statunitense. A circa il 36% era stato diagnosticato il diabete, mentre il 92% era in trattamento con statine (nel 74% dei casi ad alta intensità). L’LDL-C di base era di 111 mg/dl.
I pazienti sono stati randomizzati a inclisiran 300 mg al giorno contro placebo. L’agente di studio è stato somministrato nei giorni 1, 90, 270 e 450.
Profilo di efficacia eloquente, ottima tollerabilità
Gli esiti di interesse includevano le variazioni percentuali di LDL-C rispetto al basale, il cambiamento in altri parametri lipidici (colesterolemia totale, livelli di apolipoproteina B e colesterolo delle lipoproteina non ad alta densità) ed eventi avversi.
Nella presente analisi sono stati inclusi complessivamente 3.660 pazienti adulti, partecipanti a ORION-9 (n = 482), ORION-10 (n = 1.561) e ORION-11 (n = 1.617). La variazione corretta dal placebo in LDL-C con inclisiran al giorno 510 è stata -50,7% (IC al 95% da -52,9% a -48,4%; p < 0,0001). La corrispondente variazione corretta nel tempo in LDL-C è stata pari a -50,5% (IC al 95% da -52,1% a -48,9%; p < 0,0001). La sicurezza era simile in entrambi i gruppi.
Gli eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento nel sito di iniezione erano più frequenti con inclisiran rispetto al placebo (5,0% vs. 0,7%), ma erano prevalentemente lievi e nessuno era grave o persistente. I test di funzionalità epatica e renale, i valori della creatina chinasi e il conteggio delle piastrine non differivano tra i gruppi. Non c’erano segni di tossicità epatica, renale o muscolare, ha aggiunto Wright.
Per gli esiti secondari, gli autori hanno riportato quanto segue per inclisiran rispetto al placebo:
- endpoint CV esplorativo: 7,4% vs 10,2%
- AE emergenti dal trattamento: 74% vs 75% con placebo
- AE grave: 22% vs 26%
- evento cutaneo definito dal protocollo: 2,6% vs 0,9% con placebo
Inclisiran è attualmente in fase di valutazione da parte della FDA e EMA per l’uso in ASCVD o ipercolesterolemia familiare eterozigote. Un altro studio di fase III negli Stati Uniti e in Gran Bretagna con 15.000 partecipanti pianificati valuterà i risultati CV a lungo termine con l’agente fino al 2024.
I cinque punti principali
- Questi dati di sicurezza ed efficacia raggruppati mostrano che inclisiran, somministrato come iniezione sottocutanea due volte all’anno – oltre alla terapia con statine massimamente tollerata con o senza altri agenti ipocolesterolemizzanti – è associato a una variazione media di LDL-C del -50%.
- A inclisiran sono associati eventi avversi al sito di iniezione, peraltro da lievi a moderati e auto-limitanti.
- Inclisiran risulta simile in termini di sicurezza al placebo per altri esiti, inclusa la funzionalità epatica e renale.
- A eccezione delle reazioni del sito di iniezione, l’inclisiran ha un profilo di sicurezza simile al placebo.
- Questi dati raggruppati supportano l’uso di inclisiran per LDL-C tra gruppi ad alto rischio ASCVD, compresi i pazienti con ipercolesterolemia familiare.
“A game changer”, per gli editorialisti
«Idati disponibili finora ci danno motivo di essere prudentemente ottimisti ed entusiasti» scrivono in un editoriale di accompagnamento Vijaj Nambi, del Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center di Houston e Ali Agha, del Center for Cardiometabolic Disease Prevention del Baylor College of Medicine, sempre di Houston.
«Dato che inclisiran somministrato anche una sola volta ha effetti di riduzione del colesterolo-LDL persistenti fino a un anno, è ipotizzabile che il farmaco possa essere somministrato durante le visite annuali. (in modo molto simile a un vaccino antinfluenzale) per i pazienti a rischio moderato e due volte l’anno per quelli ad alto rischio, il che potrebbe migliorare significativamente l’aderenza alla riduzione dell’LDL-C».
Di fatto, i pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) potrebbero ricevere la somministrazione di inclisiran in ospedale e al follow-up, fatto che a sua volta potrebbe essere significativamente d’aiuto durante il periodo vulnerabile durante il primo anno post-ACS. sindrome coronarica, aggiungono.
«Supponendo che inclisiran rimanga sicuro a lungo termine e dimostrasse una riduzione del rischio ASCVD simile o migliore di altri inibitori PCSK9 a un costo accettabile, potrebbe essere un “game changer” in base al quale il panorama e gli approcci di trattamento nella prevenzione dell’ASCVD potrebbero evolvere nei prossimi decenni» sostengono Nambi e Agha.
Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058.
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Nambi V, Agha A. Inclisiran: A Game Changer in a Changing Game? J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1194-1196. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.008.
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