Nei pazienti con diabete o insufficienza cardiaca l’uso di sotagliflozin riduce significativamente il rischio di mortalità cardiovascolare e i ricoveri
L’uso di sotagliflozin, un duplice inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 1 e 2 (SGLT1/2), riduce significativamente, in pazienti sia con diabete sia con insufficienza cardiaca (HF), il rischio di mortalità cardiovascolare (CV), ricoveri per HF e visite urgenti per HF in pazienti lungo una gamma di frazioni di eiezione, inclusi i casi con HF e frazione di eiezione preservata (HFpEF). Sono le conclusioni di un’analisi combinata degli studi clinici SOLOIST-WHF e SCORED, presentati all’American College of Cardiology 2021 (ACC.21).
Quando i due studi sono stati riuniti – SOLOIST-WHF includeva pazienti con HF acuta, mentre SCORED si concentrava su pazienti con diabete e malattia renale cronica con almeno un importante fattore di rischio CV – è emersa una riduzione del rischio di morte CV e ricoveri/visite urgenti per HF. Anche nei pazienti con frazione di eiezione preservata, definita come =/> 50%, si è registrata una riduzione del rischio di mortalità CV e ricoveri/visite urgenti per HF.
«Questi sono i primi dati randomizzati di un’analisi prespecificata di studi clinici che mostrano realmente un effetto significativo di una terapia nell’HFpEF» ha detto il ricercatore principale Deepak L. Bhatt, del Brigham and Women’s Hospital di Boston. Tale beneficio è stato osservato anche nelle donne.
Sulla base di queste prove, Bhatt ha detto che – parlando in generale – la classe degli inibitori SGLT2 dovrebbe essere usata molto più di quanto non accada attualmente. «La maggior parte dei pazienti con diabete, salvo controindicazioni o problemi di accesso, dovrebbe essere in trattamento con un inibitore di SGLT2» ha detto. «Questo è particolarmente vero se queste persone hanno malattie renali croniche (CKD) o se hanno HF, e certamente HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF)».
Mentre l’analisi raggruppata sembra suggerire un potenziale ruolo per sotagliflozin nei pazienti con HFpEF, i risultati definitivi proverranno da due studi clinici in corso che testano altri due inibitori di SGLT2: dapagliflozin nello studio DELIVER ed empagliflozin nell’EMPEROR-Preserved.
Bhatt ha detto che ci sono dati scientifici di base che suggeriscono che l’inibizione di SGLT1, che è unica per sotagliflozin, potrebbe avere particolari benefici in questi pazienti. «Tuttavia la mia sensazione, prevedendo che gli studi sull’HFpEF con empagliflozin e dapagliflozin saranno positivi, è che ci sarà un effetto di classe rispetto agli inibitori SGLT2 in generale, incluso sotagliflozin» ha detto. «Ma lo scopriremo presto».
Indicazioni di beneficio in termini di morte per cause CV
I ricercatori hanno messo insieme i dati dei pazienti (n=11.784) dagli studi SCORED e SOLOIST-WHF e hanno esaminato l’efficacia del trattamento con sotagliflozin in base alle differenze nella frazione di eiezione dei pazienti all’ingresso dello studio. Hanno anche analizzato i dati di un sottogruppo di 4.500 pazienti con una storia di HF.
Rispetto al placebo, i risultati complessivi hanno rilevato che sotagliflozin ha determinato riduzioni significative in un periodo mediano di 9-16 mesi del rischio di morte per cause CV e ospedalizzazione o visita urgente per HF, indipendentemente dalla frazione di eiezione all’ingresso nello studio, in entrambi i gruppi di pazienti.
Tra i pazienti che avevano una frazione di eiezione pari o inferiore al 40%, il trattamento con sotagliflozin ha ridotto il rischio del 22% sia nell’intera coorte che nel gruppo HF. Per i pazienti con una frazione di eiezione dal 40% al 50%, sotagliflozin ha ridotto il rischio nell’intera coorte del 39% e nel gruppo HF del 43%.
Nel complesso, l’endpoint primario di morte CV, ospedalizzazione per HF e visite urgenti per HF è stato ridotto con sotagliflozin del 28% (HR 0,72; IC al 95% 0,63-0,82). Nei 739 pazienti con HFpEF, la riduzione dell’endpoint primario è stata del 37% (HR 0,63; IC al 95% 0,45-0,89). Tutti i risultati erano statisticamente significativi ed erano simili per uomini e donne.
«Abbiamo visto una riduzione significativa dell’endpoint primario indipendentemente dalla frazione di eiezione dei pazienti all’ingresso nello studio» ha affermato Bhatt.
«Il beneficio per i pazienti con HFpEF è sorprendente: questo è il primo studio a trovare un beneficio significativo in questa popolazione. Riteniamo che questi risultati meritino una raccomandazione che i pazienti che hanno sia diabete che HFpEF debbano essere trattati con sotagliflozin o un altro farmaco nella sua classe» ha ribadito.
Bhatt ha osservato che un limite dello studio è che i risultati si applicano solo ai pazienti con HF che hanno anche il diabete. I ricercatori avevano intenzione di analizzare anche l’effetto di sotagliflozin nei pazienti con HF senza diabete, tuttavia questa analisi non è stata eseguita perché entrambi gli studi SCORED e SOLOIST-WHF sono stati interrotti anticipatamente a causa della perdita di fondi all’inizio della pandemia di COVID-19.
Elementi clinicamente innovativi e conferme necessarie
«I nuovi dati sono «incredibilmente promettenti, aprendo una finestra di speranza nel trattamento dell’HFpEF» ha commentato Carlos Santos-Gallego, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, Finora, ha detto, tutti i trattamenti testati negli studi per HFpEF hanno fallito.
La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, ha ricordato, ha approvato sacubitril/valsartan per l’uso in almeno alcuni pazienti con HFpEF, ma lo studio PARAGON-HF, su cui si basava l’indicazione, ha mancato il suo endpoint primario, anche se di poco.
Inoltre, Santos-Gallego ha affermato che il costante beneficio di sotagliflozin in una serie di sottogruppi – in uomini e donne, in pazienti con e senza una storia di HF – suggerisce che i dati sono piuttosto robusti. Il beneficio terapeutico in tutta la gamma di frazioni di eiezione, in particolare nell’HFpEF, a suo avviso è il punto di forza della nuova analisi.
Tuttavia, come Bhatt, ha sottolineato che i medici dovranno attendere i risultati degli studi EMPEROR-Reduced e DELIVER, che dovrebbero essere completati quest’anno. In ogni caso, ha aggiunto, «avere un farmaco che sembra migliorare i risultati nei pazienti con HFpEF è enorme».
Si tratta di un bisogno insoddisfatto e ci sono sempre più pazienti con HFpEF, ha specificato Santos-Gallego. «Data l’epidemia di diabete e obesità, vedremo anche un aumento dell’incidenza di HFpEF. Ovviamente, l’analisi combinata a questo punto è più generatrice di ipotesi che di prove conclusive» ha ribadito.
Lexicon Pharmaceuticals sta procedendo sullo sviluppo di sotagliflozin in condivisione con Sanofi e ha presentato una nuova domanda di registrazione all’FDA. L’azienda sta attualmente puntando all’approvazione del farmaco come trattamento per i pazienti con diabete di tipo 2 e peggioramento dell’HF o con fattori di rischio per HF.
Riferimenti
Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Benefits of SGLT1/2 inhibition with sotagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. ACC.2021
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