L’Fda ha autorizzato il farmaco Aduhelm, l’anticorpo aducanumab di Biogen e Eisai per il trattamento del morbo di Alzheimer: come funziona
L’Fda ha concesso l’approvazione accelerata all’anticorpo anti-amiloide aducanumab di Biogen e Eisai per il trattamento del morbo di Alzheimer, chiudendo un processo di revisione controverso e a volte conflittuale che aveva visto il panel di esperti esterni dell’agenzia votare contro la raccomandazione del farmaco.
Questa approvazione è significativa in molti modi. Aduhelm è la prima nuova terapia approvata per il morbo di Alzheimer dal 2003. Forse più significativamente, Aduhelm è il primo trattamento diretto alla fisiopatologia di base della malattia di Alzheimer, la presenza di placche beta amiloidi nel cervello. Gli studi clinici per il farmaco sono stati i primi a dimostrare che una riduzione di queste placche – un reperto caratteristico nel cervello dei pazienti con Alzheimer – dovrebbe portare a una riduzione del declino clinico di questa forma devastante di demenza.
L’Fda aveva programmato di prendere una decisione sull’aducanumab entro il 7 marzo, ma ha esteso la sua revisione di tre mesi all’inizio di quest’anno per esaminare ulteriori analisi e dati clinici. Prima di questo, un comitato consultivo aveva votato contro l’approvazione della terapia, dicendo che le prove di un singolo studio positivo non sono sufficienti a dimostrare l’efficacia nella malattia di Alzheimer alla luce dei risultati contrastanti di un altro studio.
L’Fda ha spiegato che mentre il comitato consultivo non era d’accordo sul fatto che fosse ragionevole considerare il beneficio clinico di uno studio di successo come prova primaria a sostegno dell’autorizzazione, l’opzione dell’approvazione accelerata non è stata discussa dal comitato. L’agenzia ha detto che “il trattamento con Aduhelm ha chiaramente dimostrato in tutt i testi di poter ridurre sostanzialmente le placche beta amiloide,” aggiungendo che la sua revisione ha concluso che i benefici del farmaco superano i suoi rischi.
“Comprendiamo che Aduhelm abbia attirato l’attenzione della stampa, della comunità dei pazienti di Alzheimer, dei nostri funzionari e di altre parti interessate”, ha dichiarato Patrizia Cavazzoni, direttore del Center for Drug Evaluation and Research della FDA. Ha riconosciuto che i dati presentati da Biogen ed Eisai “erano molto complessi e hanno lasciato incertezze residue riguardo al beneficio clinico”, ma che l’agenzia ha esaminato i risultati degli studi clinici “con un pettine a denti stretti”, ha sollecitato l’input del suo comitato consultivo (AdCom) e ha anche “ascoltato le prospettive della comunità dei pazienti”, prima di decidere che il percorso di approvazione accelerato sarebbe la strada da seguire.
L’approvazione di Aduhelm è basata sull’endpoint surrogato della riduzione della placca amiloide nel cervello, che ha detto “è ragionevolmente probabile che si traduca in un beneficio clinico”. L’agenzia ha notato che le prove per Aduhelm sono state le prime a dimostrare che la riduzione di queste placche dovrebbe portare a una riduzione del declino clinico. Questo, più il bisogno insoddisfatto nella malattia di Alzheimer, ha reso il farmaco idoneo per il percorso di approvazione accelerato, “nonostante qualche incertezza residua” riguardo al beneficio del farmaco, ha aggiunto. Biogen ed Eisai, che hanno chiesto l’approvazione del farmaco l’anno scorso, dovranno condurre studi post-marketing per verificare il beneficio clinico previsto di Aduhelm.
Il CEO di Biogen Michel Vounatsos, che ha definito la decisione un “momento storico”, ha detto “crediamo che questo farmaco first in class trasformerà il trattamento delle persone che vivono con il morbo di Alzheimer e scatenerà una continua innovazione negli anni a venire”.
“Oggi è stato raggiunto un traguardo storico per le comunità che si occupano dei pazienti con malattia di Alzheimer – ha commentato Giuseppe Banfi, Amministratore Delegato di Biogen Italia – “L’Alzheimer è una malattia subdola che colpisce il cervello molti anni prima che si manifestino i primi sintomi. Per anni la scienza ha cercato, senza successo, la chiave di volta per la cura di questa patologia. Oggi, finalmente, dopo numerosi tentativi da parte di molte aziende e ricercatori, possiamo dire che esiste una speranza concreta per il trattamento della malattia d’Alzheimer. La ricerca ci dice che è possibile intervenire in modo significativo nella riduzione del declino cognitivo e funzionale, ma ci dice anche che dobbiamo cambiare un paradigma culturale consolidato: bisogna intervenire precocemente e tempestivamente, bisogna supportare i sistemi sanitari perché siano pronti ad accogliere le nuove terapie, bisogna educare alla prevenzione. Anche su questo, come sempre, noi faremo la nostra parte. Ora aspettiamo che si pronuncino anche altre agenzie regolatorie, tra cui l’EMA, a cui abbiamo sottoposto il dossier nello scorso ottobre”.
L’azienda ha fissato il costo di acquisizione all’ingrosso di Aduhelm, che è dato come un’infusione una volta ogni quattro settimane, a 4312 dollari per infusione, sulla base del peso medio di un paziente statunitense con decadimento cognitivo lieve o demenza lieve. Per la dose di mantenimento di 10 mg / kg, questo si traduce in $ 56.000 all’anno, anche se il costo durante il primo anno sarà inferiore a causa del periodo iniziale di titolazione.
Un lungo percorso verso l’approvazione
Le prospettive per Aduhelm erano fioche quando all’inizio del 2019, le aziende hanno interrotto due studi di fase III, EMERGE e ENGAGE, in anticipo dopo che un’analisi di futilità ha suggerito che il farmaco non avrebbe funzionato. Entrambi gli studi hanno valutato il cambiamento dal basale alla settimana 78 sulla scala Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) in pazienti con Alzheimer precoce. Tuttavia, Biogen ed Eisai hanno successivamente affermato che la rianalisi che coinvolge un set di dati più grande ha mostrato una riduzione relativa del 22% sul CDR-SB rispetto al placebo per Aduhelm ad alte dosi in EMERGE.
Secondo quanto le aziende hanno spiegato al momento, il nuovo risultato positivo è stato guidato principalmente da una maggiore esposizione a Aduhelm ad alta dose in quel trial. D’altra parte, ENGAGE non ha ancora mostrato significatività statistica sull’endpoint CDR-SB dopo la rianalisi, ma le aziende hanno ritenuto che un sottoinsieme di dati di quello studio supportasse i risultati di EMERGE.
L’Fda ha spiegato che mentre l’AdCom non era d’accordo sul fatto che fosse ragionevole considerare il beneficio clinico di uno studio riuscito come prova primaria a sostegno dell’autorizzazione, l’opzione dell’approvazione accelerata non è stata discussa dal panel. L’agenzia ha detto che “il trattamento con Aduhelm è stato chiaramente dimostrato in tutte le prove capace di ridurre sostanzialmente le placche di beta amiloide,” aggiungendo che la sua revisione ha concluso che i benefici del farmaco superano i suoi rischi.
Nella loro dichiarazione congiunta, Biogen e Eisai hanno detto che il farmaco “ha mostrato costantemente un effetto dose- e tempo-dipendente sull’abbassamento delle placche beta amiloide… una patologia che definisce la malattia,” tra cui una riduzione del 59% in ENGAGE e del 71% in EMERGE, a 18 mesi di trattamento.