Lo studio SELECTION per valutare l’efficacia e la sicurezza di filgotinib per il trattamento della colite ulcerosa è stato pubblicato su The Lancet
Galapagos NV (Euronext & Nasdaq: GLPG) ha annunciato che i risultati relativi agli endpoint primari e secondari dello studio di fase III di induzione e mantenimento SELECTION (NCT02914522) sono stati pubblicati su The Lancet (doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00666-8). Lo studio, sponsorizzato da Gilead Sciences, Inc., è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di filgotinib – un inibitore preferenziale dell’attività di JAK1, in formulazione orale e con somministrazione una volta al giorno – attualmente in fase di studio in pazienti affetti da colite ulcerosa (CU) attiva di grado da moderato a severo.
Oltre agli endpoint primari e secondari – che nell’ottobre 2020 sono stati presentati al congresso United European Gastroenterology e che sono disponibili sul sito web di Galapagos (www.glpg.com/press-releases) – la pubblicazione riporta anche i dati di un’analisi post-hoc per coorte di induzione di filgotinib 200 mg rispetto al placebo durante lo studio di mantenimento rispetto a diversi endpoint di efficacia. Questi ultimi includono remissione clinica sostenuta, remissione libera da corticosteroidi (6 mesi), Mayo Clinic Score (MCS), remissione endoscopica ed istologica, risposta MCS e miglioramento endoscopico. In tutti questi endpoint sono state dimostrate differenze numericamente maggiori a favore di filgotinib 200 mg rispetto al placebo, a prescindere dal precedente stato di trattamento biologico (naïve ai farmaci biologici e con precedente esperienza di trattamento), con un effetto numerico complessivamente maggiore tra i pazienti naïve ai farmaci biologici1.
Un’ulteriore analisi post-hoc contenuta nella pubblicazione riporta dati riguardanti la guarigione della mucosa, un endpoint composito definito come miglioramento endoscopico (punteggio endoscopico Mayo 0-1) e remissione istologica nello stesso paziente. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto la guarigione della mucosa è stata numericamente maggiore rispetto al placebo sia dopo 10 settimane di trattamento di induzione con filgotinib 200 mg (23,3% vs 10,9% nei naïve ai biologici e 9,9% vs 4,2% nei soggetti con esperienza nei biologici) sia alla settimana 58 nella popolazione totale in studio (32,7% vs 10,2%)2.
Il Dr. Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer presso Galapagos, ha dichiarato: “Il raggiungimento di una remissione precoce e prolungata dai sintomi, combinata alla guarigione della mucosa, rappresentano obiettivi chiave della terapia per la colite ulcerosa. Queste analisi suggeriscono un effetto positivo del trattamento su una vasta gamma di parametri, inclusa la guarigione della mucosa, in un’ampia popolazione di pazienti, inclusi coloro che hanno fallito la terapia convenzionale e coloro che hanno fallito precedenti farmaci biologici”.
L’incidenza di eventi avversi (EA), di eventi avversi gravi (SAE) e di sospensioni dovute a EA è stata simile nei bracci filgotinib e placebo, sia nel periodo di induzione sia in quello di mantenimento. Negli studi di induzione, i SAE si sono verificati nel 4,7%, 5,0% e 4,3% dei pazienti che avevano ricevuto rispettivamente placebo, filgotinib 100 mg e filgotinib 200 mg. Nello studio di mantenimento, i SAE sono stati riscontrati dal 4,5% dei pazienti nel braccio filgotinib 100 mg e dal 7,7% nel rispettivo braccio placebo, e dal 4,5% dei pazienti nel braccio filgotinib 200 mg e da nessun paziente nel rispettivo braccio placebo. I tassi di incidenza di SAE corretti per l’esposizione sono stati simili tra i bracci di trattamento negli studi di induzione e di mantenimento. Sono stati osservati due decessi nel braccio di trattamento con filgotinib 200 mg nello studio di mantenimento; entrambi gli eventi avversi che hanno portato al decesso sono stati considerati dai ricercatori come non correlati al farmaco in studio.
La CU è una patologia cronica caratterizzata da infiammazione della mucosa del colon e del retto. Essendo una malattia sempre più diffusa, la CU esercita un impatto significativo sulla qualità della vita di oltre 2 milioni di persone in tutta Europa. Nonostante i trattamenti attuali, molti pazienti manifestano urgenza fecale, incontinenza, diarrea ematica ricorrente e necessità di svuotare frequentemente l’intestino, spesso accompagnati da dolore addominale, disturbi del sonno e fatigue.
L’uso di filgotinib per la CU è sperimentale e non è stato approvato in alcun Paese a livello globale. La sua efficacia e la sua sicurezza non sono ancora state stabilite.
Lo studio di fase III SELECTION
SELECTION è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’inibitore preferenziale di JAK1 filgotinib in pazienti adulti con CU attiva di grado da moderato a severo. Lo studio SELECTION comprende due studi di induzione e uno di mantenimento. Lo studio di induzione A ha arruolato pazienti naïve ai farmaci biologici e lo studio di induzione B ha arruolato pazienti che avevano già ricevuto un trattamento con farmaci biologici.
Gli obiettivi primari dello studio SELECTION erano rappresentati dalla valutazione dell’efficacia di filgotinib rispetto al placebo nello stabilire la remissione clinica, definita come Mayo endoscopic subscore di 0 o 1, rectal bleeding subscore di 0 e diminuzione ≥1 punto dello stool frequency subscore rispetto al basale, per raggiungere un subscore di 0 o 1 alla settimana 10 negli studi di induzione e alla settimana 58 nello studio di mantenimento. I pazienti arruolati per lo studio SELECTION sono stati arruolati nell’omonimo studio di estensione a lungo termine, tuttora in corso, al fine di valutare la sicurezza a lungo termine di filgotinib in pazienti con CU attiva di grado da moderato a severo. La maggior parte dei pazienti inclusi negli studi aveva un punteggio MCS basale di 9 o superiore, ed il 43% dei pazienti con esperienza di trattamento con farmaci biologici aveva avuto una risposta insufficiente ad un antagonista del TNF e a vedolizumab.
I dati relativi all’endpoint primario hanno dimostrato che una maggiore percentuale di pazienti, sia naïve sia con esperienza di trattamento con farmaci biologici, che avevano ricevuto filgotinib 200 mg ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 10 rispetto a quelli trattati con placebo (rispettivamente 26,1% vs 15,3% p=0,0157 e 11,5% vs 4,2% p=0,013). La remissione clinica è stata mantenuta fino a 58 settimane in coloro che hanno ricevuto filgotinib 200 mg rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (37,2% vs 11,2% p<0,001). La differenza per filgotinib 100 mg non è stata statisticamente significativa nello studio di induzione, tuttavia nello studio di mantenimento alla settimana 58 è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (23,8% vs 13,5%, p=0,0420).
Nel complesso, l’incidenza di eventi avversi (EA), di eventi avversi gravi e di sospensioni dovute ad eventi avversi è stata simile nei bracci filgotinib e placebo, sia nel periodo di induzione sia in quello di mantenimento, come riportato sopra.
Per informazioni sullo studio SELECTION, visitare: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02914522
Per accedere ai dati sullo studio SELECTION pubblicati su The Lancet, visitare; http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00666-8/fulltext
1 Feagan. B., et al: Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis: the SELECTION trial. The Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00666-8. Appendice a pag. 29, Tabella S4
2 Feagan. B., et al: Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis: the SELECTION trial. The Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00666-8. Appendice a pag. 15, Figura S5
Filgotinib
Filgotinib è approvato e commercializzato come Jyseleca (compresse da 200 mg e 100 mg) nell’Unione Europea, in Gran Bretagna e in Giappone per il trattamento di adulti affetti da artrite reumatoide attiva (AR) da moderata a severa che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Filgotinib può essere usato in monoterapia o in combinazione con metotrexato (MTX). Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto europeo di filgotinib, che include controindicazioni e avvertenze e precauzioni speciali, è disponibile all’indirizzo www.ema.europa.eu. Il modulo di intervista del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese è disponibile all’indirizzo www.info.pmda.go.jp. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per la Gran Bretagna è disponibile all’indirizzo www.medicines.org.uk/emc. All’Agenzia europea per i medicinali (EMA), alla Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) del Regno Unito e alla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) nipponica sono state presentate le domande di registrazione per il trattamento di adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, che hanno perso la risposta o hanno sperimentato un’intolleranza alla terapia convenzionale o ad un agente biologico; tali domande sono attualmente in fase di revisione. Filgotinib non è approvato in nessun altro Paese.
La collaborazione su filgotinib
Gilead e Galapagos NV sono partner collaborativi nello sviluppo e nella commercializzazione globale di filgotinib. Galapagos sarà responsabile della commercializzazione di filgotinib in Europa (la transizione dovrebbe essere finalizzata entro la fine del 2021), mentre Gilead rimarrà responsabile di filgotinib per i Paesi extraeuropei, ivi incluso il Giappone, dove filgotinib viene co-commercializzato con Eisai. Le domande di registrazione per filgotinib nella CU sono state depositate in Europa e in Giappone ed è in corso un programma globale di fase III nella malattia di Crohn. Ulteriori informazioni sugli studi clinici sono disponibili all’indirizzo www.clinicaltrials.gov.