Una pillola di esmetadone una volta al giorno per il disturbo depressivo maggiore (MDD), ha dimostrato effetti antidepressivi rapidi, robusti e sostenuti
L’assunzione di una pillola di esmetadone una volta al giorno per il disturbo depressivo maggiore (MDD), ha dimostrato effetti antidepressivi rapidi, robusti e sostenuti. È quanto risulta dai risultati di uno studio i cui risultati sono stati presentati all’incontro annuale della American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP 2021).
In particolare, un ricercatore ha presentato i risultati di uno studio a tre bracci di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato i risultati relativi all’esmetadone, noto anche come REL-1017 (Relmada Therapeutics Inc.).
«L’obiettivo era quello di promuovere il REL-1017 come antidepressivo sicuro ed efficace sulla base delle prove scientifiche del suo nuovo meccanismo di antagonismo del recettore dell’N-metil-D-aspartato (NMDAR) e dei risultati positivi sulla sicurezza degli studi di fase 1» ha detto Marco Pappagallo, chief medical officer di Relmada Therapeutics Inc.
Rapidità di miglioramento dei sintomi senza effetti allucinatori o psicotomimetici
«Sulla base dei dati di altri bloccanti del recettore NMDA come ketamina ed esketamina, eravamo consapevoli che il meccanismo diantagonismo recettoriale NMDA di REL-1017 avesse il potenziale per migliorare rapidamente i sintomi della depressione. Il programma di sicurezza di fase 1, che includeva studi sia singoli sia multipli a dose crescenti, ha mostrato un profilo notevolmente sicuro».
«Ancora più importante, per tutte le dosi testate, non ci sono stati effetti allucinatori o psicotomimetici come tipicamente osservato con ketamina o esketamina, suggerendo un meccanismo d’azione nuovo, più specifico e più sicuro per REL-1017» ha aggiunto Pappagallo.
Nello studio attuale, Pappagallo e colleghi hanno cercato di valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia del REL-1017 per os una volta al giorno come terapia aggiuntiva in 62 pazienti con MDD di età compresa tra i 18 e i 65 anni che avevano risposte inadeguate a uno o tre trattamenti antidepressivi standard – inibitori della monoamino ossidasi (IMAO), antidepressivi triclici (TCA), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) e gli antidepressivi atipici (o di seconda generazione) – nell’attuale grave episodio depressivo.
I ricercatori hanno assegnato in modo randomizzato 22 pazienti al placebo, 19 a REL-1017 25 mg una volta al giorno e 21 a REL-1017 50 mg una volta al giorno. I soggetti trattati con REL-1017 25 mg hanno ricevuto il 1° giorno una singola dose di carico orale da 75 mg e quelli del gruppo 50 mg una singola dose di carico orale da 100 mg. Il trattamento ospedaliero con placebo, REL-2017 25 mg o REL-2017 50 mg è proseguito dal 2° al 7° giorno e i pazienti sono stati dimessi il 9° giorno on visite di follow-up al 14° e al 21° giorno.
Metriche usate per la valutazione di sicurezza ed efficacia
I ricercatori hanno incluso, come scale di sicurezza: la scala di valutazione dei sintomi positivi a quattro item per i sintomi psicotomimetici (four-item Positive Symptom Rating Scale for psychotomimetic symptoms), la scala degli stati dissociativi somministrati dal clinico per i sintomi dissociativi (Clinician-Administered Dissociative States Scale for dissociative symptoms), la scala clinica di astinenza da oppiacei (Clinical Opiate Withdrawal Scale [COWS] per i segni e i sintomi di astinenza e la scala di valutazione della Columbia University della gravità del rischio di suicidio per la suicidalità (Columbia Suicide Severity Rating Scale for suicidality [C-SSRS]).
Pappagallo e colleghi hanno raccolto campioni farmacocinetici nei giorni da 1° al 9° giorno e al 14° giorno e hanno valutato l’efficacia tramite la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MADRS]), i sintomi del questionario sulla depressione (Symptoms of Depression Questionnaire [SDQ]) e le scala di valutazione globale clinica (CGI) al 2°, 4°, 7° e 14° giorno.
Buon profilo di tollerabilità e facilità di somministrazione
I risultati hanno mostrato profili di eventi avversi simili tra i gruppi placebo e REL-1017, con eventi avversi transitori e lievi o moderati; i ricercatori non hanno riportato alcun evento avverso grave. Inoltre, non hanno riportato effetti dissociativi o psicotomimetici e nessun effetto simile agli oppioidi, nonché segni e sintomi di astinenza dopo la brusca interruzione.
Il 4° giorno i gruppi con dosi da 25 mg e 50 mg di REL-1017 hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al MADRS, che è stato sostenuto fino al 7° e al 14° (P = 0,0308); le dimensioni dell’effetto andavano da 0,7 a 1. I ricercatori hanno notato miglioramenti simili secondo le scale CGI e SDQ.
«Per i trattamenti combinati, attualmente ci sono solo tre opzioni approvate dalla FDA, tutte antipsicotiche atipiche con effetti collaterali neurologici e metabolici» ha detto Pappagallo. «Un’opzione di trattamento sicura, ben tollerata ed efficace con un rapido inizio d’azione, facile da somministrare e assumere, come una pillola quotidiana, potrebbe essere un’opzione potenzialmente molto significativa per coloro che soffrono di depressione, nonché per i loro caregiver, familiari e operatori sanitari».
Pappagallo M. REL-1017 (Esmethadone) is safe, well-tolerated and exerts rapid, robust and sustained antidepressant effects as adjunctive treatment in patients with major depressive disorder: A phase 2a double blind randomized trial. American Society of Clinical Psychopharmacology Annual Meeting, 2021.