Prevenzione secondaria dell’ictus: conferme sulla sicurezza e l’efficacia di cilostazolo da revisione sistematica e meta-analisi
In un recente revisione sistematica e meta-analisi condotta da ricercatori di Singapore – e pubblicata online su “Stroke and Vascular Neurology” – il cilostazolo, per la prevenzione secondaria dell’ictus, ha dimostrato profili di efficacia e sicurezza superiori rispetto ai tradizionali regimi antipiastrinici come aspirina e clopidogrel, ma non è sembrato influenzare gli esiti funzionali. Dunque, è emerso un esito positivo ma solo in parte, forse per motivi metodologici, statistici ed etnici.
«L’ictus è una delle principali cause di morte in tutto il mondo» ricordano gli autori, guidati da Choon Han Tan, della Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore. «Per ridurre la recidiva dell’ictus ischemico sono largamente adottate le terapie antipiastriniche». Alcuni regimi consolidati comprendono una singola terapia antiaggregante con aspirina, la monoterapia con clopidogrel e l’associazione di aspirina e dipiridamolo a rilascio prolungato, proseguono.
«La combinazione di aspirina e clopidogrel può essere presa in considerazione per la gestione dell’ictus a breve termine. Tuttavia, è noto che queste terapie antiaggreganti, in particolare l’aspirina combinata a clopidogrel a lungo termine, aumentano il rischio di complicanze emorragiche».
Miglioramento della funzione endoteliale come valore aggiunto
«Il cilostazolo è un trattamento approvato per la claudicatio intermittens e le complicanze trombotiche dell’angioplastica coronarica in combinazione con aspirina o clopidogrel» dichiarano Tan e colleghi. «Inibisce selettivamente la fosfodiesterasi 3, aumentando l’attivazione dell’adenosin monofosfato ciclico intracellulare e della protein chinasi A, inibendo così aggregazione piastrinica».
« Oltre alle sue proprietà antipiastriniche, il cilostazolo può prevenire l’ictus ischemico ricorrente migliorando la funzione endoteliale, riducendo i trigliceridi e aumentando le lipoproteine ad alta densità» aggiungono. «Riguardo a cilostazolo, però, non è stato chiaramente stabilito l’uso nell’ictus ischemico». Per questo motivo i ricercatori, in questa ricerca, avevano lo scopo di determinare l’efficacia e la sicurezza del cilostazolo ai fini della prevenzione dell’ictus secondario.
Criteri accurati per la raccolta dati
«Il cilostazolo è una monoterapia approvata per la prevenzione dell’ictus secondario nei paesi dell’Asia orientale, ma non è comunemente usato al di fuori dell’Asia» precisano gli autori. «Precedenti meta-analisi hanno anche dimostrato l’efficacia e la sicurezza del cilostazolo a tal fine. Tuttavia, tali revisioni non includono un nuovo studio randomizzato che valuti l’uso a breve termine del cilostazolo nell’ictus ischemico acuto».
«Poiché gli studi condotti su questi sottogruppi sono relativamente scarsi, abbiamo ritenuto utile eseguire una meta-analisi aggiornata per: 1) confermare l’effetto del cilostazolo in monoterapia; 2) esplorare l’effetto del cilostazolo nella terapia di combinazione» spiegano.
Per studiare l’efficacia delle terapie a base di cilostazolo in diverse situazioni, proseguono Tan e colleghi, abbiamo eseguito analisi di sottogruppi sulla stenosi arteriosa intracranica (ICAS), regimi antipiastrinici specifici, cronicità dell’ictus e durata del trattamento. «A differenza delle precedenti meta-analisi, abbiamo classificato la qualità delle prove per ciascuna misura di esito» evidenziano.
Gli autori hanno effettuato una revisione sistematica cercando, a partire dal 25 settembre 2020, sui maggiori database (MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science e ClinicalTrials.gov) studi randomizzati che confrontavano l’efficacia e la sicurezza della monoterapia con cilostazolo o della doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con un altro regime antipiastrinico o placebo in pazienti con ictus ischemico.
I criteri di inclusione comprendevano tutti gli studi randomizzati che confrontavano l’efficacia e la sicurezza del cilostazolo usato come monoterapia o terapia di combinazione con altri agenti antipiastrinici, placebo o la migliore terapia medica per la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico. Sono stati esclusi gli studi osservazionali non randomizzati e gli atti di convegni.
L’esito clinico primario era la recidiva dell’ictus ischemico. Gli esiti di sicurezza comprendevano emorragie intracraniche (ICH) ed eventi emorragici maggiori. Gli esiti secondari includevano qualsiasi recidiva di ictus, mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) ed eventi avversi da farmaci (ADE) che portavano all’interruzione del trattamento.
Per la valutazione della qualità degli studi è stata utilizzata la versione 2 del ‘Cochrane risk-of-bias’ (Rob2) per studi randomizzati. È stata quindi condotta una meta-analisi in linea con la dichiarazione PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Molti endpoint di efficacia e sicurezza raggiunti
Nella meta-analisi sono stati inclusi 18 studi randomizzati per un totale di 11.429 partecipanti. Nove studi sono stati condotti in Giappone, quattro in Corea, due in Cina, due in più paesi dell’Asia orientale e uno nel Regno Unito. «La maggior parte degli studi possedeva un basso rischio di bias e presentavano bassa eterogeneità» sottolineano Tan e coautori.
Cilostazolo ha ridotto significativamente il tasso di recidiva dell’ictus ischemico (RR=0,69, IC al 95% da 0,58 a 0,81), eventuali ricorrenze di ictus (RR=0,64, IC al 95% da 0,54 a 0,74) e MACE (RR=0,67, IC al 95% da 0,56 a 0,81).
Cilostazol ha inoltre dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, riducendo significativamente il rischio di emorragia intracranica (RR=0,46, IC al 95% da 0,31 a 0,68) ed eventi emorragici maggiori (RR=0,49, IC al 95% da 0,34 a 0,70).
I punti deboli e i progetti per portare chiarezza
D’altro canto, cilostazolo non ha diminuito significativamente la mortalità (RR=0,90, IC al 95% da 0,64 a 1,25) né aumentato il tasso di buon esito funzionale (punteggio della scala Rankin modificata di 0-1; RR=1,07, IC al 95% da 0,95 a 1,19).
«Nel complesso» affermano comunque i ricercatori «il cilostazolo ha dimostrato una buona efficacia nella prevenzione secondaria dell’ictus, riducendo significativamente i tassi di recidiva di ictus ischemico, qualsiasi recidiva di ictus e MACE» sostengono i ricercatori.
Futuri studi randomizzati possono essere condotti al di fuori dell’Asia orientale, o si può confrontare il cilostazolo con una gamma più ampia di agenti antipiastrinici, concludono.
Tan CH, Wu AG, Sia CH, et al. Cilostazol for secondary stroke prevention: systematic review and meta-analysis. Stroke Vasc Neurol. 2021 Feb 4. doi: 10.1136/svn-2020-000737. Epub ahead of print.
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