Spondilite anchilosante: l’efficacia di upadacitinib può variare in base alle caratteristiche iniziali della malattia. Studio individua il ruolo dei fattori di risposta precoce
L’efficacia sull’attività di malattia del trattamento di pazienti affetti da spondilite anchilosante con upadacitinib, un inibitore orale selettivo e reversibile di JAK, non sembra essere influenzata dai fattori demografici iniziali di malattia. Se, però, si considerano le risposte precoci alla terapia a 12 settimane, queste sono in grado di predire la risposta al trattamento ad un anno. Queste le conclusioni separate di due analisi post-hoc dello studio SELECT-AXIS 1 (1,2), presentate nel corso del recente congresso EULAR, che suffragano l’efficacia del Jak inibitore nel trattamento di questa condizione, ottimizzando la terapia.
Informazioni sullo studio SELECT-AXIS 1
Lo studio SELECT-AXIS 1 è un trial randomizzato e controllato vs. placebo, di fase 2/3, che ha reclutato 187 pazienti adulti con SA, definita in base al punteggio BASDAI di attività di malattia e al punteggio di valutazione dal parte del paziente del dolore lombare, di entità pari o superiore a 4 in entrambi i casi. I pazienti in questione avevano sperimentato una risposta insoddisfacente ad almeno 2 FANS (o con intolleranza/ controindicazione a questi ultimi), ed erano naive al trattamento con DMARb e Jak inibitori. L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta ASAS40 a 14 settimane e i risultati hanno documentato il soddisfacimento di questo obiettivo in più della metà (52%) dei pazienti trattati con l’inibitore di Jak 1 (al dosaggio di 15 mg) rispetto al 26% dei pazienti del gruppo placebo (3).
I risultati a più di un anno hanno confermato i benefici del Jak inibitore rispetto al trattamento di controllo, con risposte che si sono preservate nel tempo (4).
Inoltre, un’analisi post-hoc presentata al Congresso ACR dello scorso anno, ha mostrato che una percentuale maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg ha raggiunto una riduzione tempestiva, statisticamente significativa e clinicamente rilevante del dolore espresso attraverso vari parametri di valutazione (5).
Prima analisi post-hoc: influenza delle caratteristiche demografiche iniziali sul miglioramento delle misure di attività di malattia
Disegno dello studio
L’obiettivo di questa analisi post-hoc dello studio SELECT-AXIS 1 è stato quello di valutare a 14 settimane l’efficacia di upadacitinib 15 mg in monosomministrazione giornaliera in sottogruppi selezionati di pazienti con SA sulla base di differenze demografiche e di caratteristiche di malattia iniziali.
I ricercatori, pertanto, hanno valutato le proporzioni di pazienti in grado di raggiungere a 14 settimane, previa stratificazione in base alle caratteristiche iniziali dei pazienti, gli endpoint seguenti:
– Risposta ASAS40 (miglioramento di almeno il 40% più miglioramento in valori assoluti di almeno 2 unità su una scala graduata da 0 a 10 relativa a 3 domini dei 4 seguenti [valutazione globale del paziente dell’attività di malattia, valutazione del paziente del dolore lombare, punteggio BASFI e media dei punteggi riportati al questionario BASDAI relative alla severità e alla durata della condizione di rigidità mattutina)
– Miglioramento ≥50% dell’indice BASDAI
– Punteggio ASDAS-CRP di ridotta attività di malattia (LDA)
– Punteggio ASDAS-CRP di malattia inattiva (ID)
– Variazione del punteggio ASDAS-CRP rispetto al basale
E’ stata condotta anche un’analisi di regressione logistica multivariata per identificare le variabili indipendentemente associate con la risposta al trattamento (ASAS40, BASDAI50, ASDAS-CRP LDA e ID.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che il numero dei pazienti nei sottogruppi definiti in base alle caratteristiche demografiche e di attività di malattia era bilanciato tra i gruppi di trattamento con upadacitinib e placebo.
Dai dati è emerso che, per tutti gli endpoint di efficacia valutati, i tassi di risposta erano numericamente più elevati con upadacitinib 15 mg in monosomministrazione giornaliera vs. placebo, indipendentemente dal sottogruppo stratificato per caratteristiche demografiche e di malattia preso in considerazione. Ciò è stato verificato anche per sottogruppi con ridotta numerosità di pazienti, come quello con durata di malattia inferiore a 5 anni e quello di pazienti di sesso femminile.
Quanto all’analisi di regressione logistica multivariata, il trattamento con upadacitinib 15 mg vs. placebo è risultato essere un fattore predittivo indipendente di raggiungimento delle risposte ASAS40 (OR= 3,42; IC95%= 1,81-6,45), BASDAI50 (OR=2,77; IC95%= 1,46-5,23), e ASDAS-CRP LDA a 14 settimane (OR= 8,22; IC95%= 3,8-17,78) a 14 settimane.
Non solo: i pazienti con livelli di hsCRP maggiori del limite superiore di normalità allo screening hanno mostrato probabilità più elevate di raggiungimento della risposta BASDAI50 a 14 settimane rispetto ai pazienti con livelli hsCRP inferiori a questa soglia allo screening (OR= 2,181; IC95%= 1,03-4,63).
Da ultimo, non sono state rilevate associazioni significative per gli altri parametri iniziali (età, sesso, BMI, durata dei sintomi di SA, livelli basali di hsCRP, status antigene HLA-B27, infiammazione documentata mediante imaging a risonanza magnetica)
Seconda analisi post-hoc: fattori predittivi di risposta al trattamento con upadacitinib nel lungo termine (un anno)
Disegno dello studio
L’obiettivo di questa seconda analisi post-hoc dello studio SELECT-AXIS 1 è stato quello di verificare se è il riscontro di una risposta precoce al trattamento o la presenza di diverse caratteristiche iniziali demografiche e di malattia a predire la risposta clinica al trattamento con upadacitinib a distanza di un anno.
Per comprendere appieno il significato di questa analisi, bisogna ricordare che il trial SELECT-AXIS 1 prevedeva che, a 14 settimane, i pazienti trattati con placebo passassero a trattamento giornaliero in aperto con upadacitinib, mentre quelli originariamente randomizzati a trattamento con questo farmaco continuassero il trattamento con il Jak inibitore.
Pertanto, in questa analisi, sono stati combinati i dati dei due bracci di trattamento (upadacitinib e placebo) sulla base dell’esposizione cumulativa a upadacitinib.
Gli outcome di efficacia ad un anno valutati sono stati i seguenti:
– ASDAS-CRP LDA (LDA<2,1)
– ASDAS-CRP ID (ID<1,3)
– Remissione parziale ASAS (PR)
– Risposta ASAS40
Le caratteristiche iniziali di attività di malattia valutate erano, invece, le seguenti:
– Questionario sulla qualità della vita dei pazienti con SA
– Valutazione globale del dolore fatta dal pazienti
– Punteggio di Maastricht relativo all’entesite associata alla SA
– Punteggio BASMI
– ASAS Health Index
– Punteggio SPARCC MRI relativo al rachide
L’abilità delle caratteristiche iniziali e degli outcome di efficacia a 12 settimane in grado di predire gli outcome ad un anno è stata oggetto di un’analisi di regressione logistica univariata.
Risultati principali
Considerando nel complesso i pazienti trattati senza interruzione o dopo switch terapeutico con upadacitinib, 70 (37,4%), 134 (71,7%), 73 (39%) e 131 (70,1%) hanno raggiunto, rispettivamente, le prisposte ASDAS-CRP ID, ASDAS-CRP LDA, ASAS PR e ASAS40, rispettivamente.
I risultati dell’analisi univariata hanno mostrato che le risposte ottenute a 12 settimane erano generalmente migliori predittrici degli outcome ad un anno rispetto alle risposte al trattamento ottenute a 2 o a 8 settimane.
Non solo: nessun predittore significativo degli outcome di efficacia ad un anno (ASDAS-CRP LDA, ASDAS-CRP ID, ASAS PR e ASAS40) è stato identificato sulla base delle caratteristiche demografiche e di attività di malattia iniziali.
Quello che è emerso, invece, è che il miglioramento dal basale a 12 settimane del punteggio relativo al dolore lombare era il solo in grado di predire l’efficacia per gli outcome ASDAS-CRP ID, ASDAS-CRP LDA, ASAS PR e ASAS40 ad un anno.
In conclusione
Le due analisi post-hoc dello studio SELECT-AXIS 1 evidenziano come nessuna delle caratteristiche demografiche o di attività di malattia iniziali (eccezion fatta per i livelli di hsCRP allo screening iniziale per gli outcome a breve termine) sia predittiva della risposta al trattamento (in termini di attività di malattia) sia nel breve (14 settimane) che nel lungo termine (1 anno).
L’osservazione, invece, della riduzione, a 12 settimane, dei punteggi legati al dolore lombare sulla predizione degli outcome a lungo termine (1 anno) del trattamento con upadacitinib sottolinea l’importanza di valutare le risposte precoci alla terapia, al fine di ottimizzarne l’impiego.
Alla luce di queste osservazioni, upadacitinib si configura, pertanto, come un’arma terapeutica aggiuntiva da utilizzare con successo nei pazienti refrattari alle terapie già disponibili.
Il farmaco, già rimborsato da AIFA alla fine del 2020 per il trattamento dell’artrite reumatoide di grado moderato-severo, è stato approvato all’inizio del 2021 dalla Commissione Europea nel trattamento della spondilite anchilosante attiva (oltre che in quello dell’artrite psoriasica).
Bibliografia
1. Van den Bosch F et al. Influence of baseline demographics on improvements in disease activity measures in patients with ankylosing spondylitis receiving upadacitinib: a post-hoc subgroup analysis of SELECT-AXIS 1. EULAR 2021; Poster POS0923
2. Magrey MN et al. Predictors of 1-year treatment response among upadacitinib treatment patients with ankylosing spondylitis: a post-hoc analysis of SELECT-AXIS 1. EULAR 2021; Poster POS0924
3. Van der Heijde D. Lancet 2019; 394: 2108-2117
4. Deodhar A et al. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(Suppl 10): Abs 2023
5. Deodhar A et al. Effect of Upadacitinib on Reducing Pain in Patients with Active Ankylosing Spondylitis and Inadequate Response to Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. ACR2020; Abs. 0369