Beta-Talassemia trasfusione dipendente (TDT): bluebird bio ha presentato i dati di diversi studi sull’efficacia della terapia genica beti-cel
Al 26° Congresso annuale della European Hematology Association, bluebird bio ha presentato i dati di diversi studi sulla terapia genica betibeglogene autotemcel (beti-cel) in pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT).
“I dati clinici che stiamo acquisendo nel tempo continuano a produrre i risultati che avevamo sperato, con pazienti liberi da trasfusioni che mantengono livelli di emoglobina elevati nel corso degli anni1”, ha dichiarato Richard Colvin, Chief Medical Officer ad interim di bluebird bio. “La TDT viene solitamente diagnosticata nei primi due anni di vita e i pazienti affetti da questa malattia hanno bisogno di trasfusioni di sangue regolari per tutta la vita – generalmente ogni poche settimane. Pertanto, non avere più bisogno di trasfusioni di sangue continue sarebbe davvero risolutivo per questi pazienti e per le loro famiglie,
La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della β-globina in grado di ridurre o diminuire in modo significativo i valori dell’emoglobina (Hb). Per sopravvivere, le persone con TDT hanno bisogno di trasfusioni di sangue croniche per mantenere adeguati livelli di Hb. Le trasfusioni comportano il rischio di un progressivo danno multiorgano dovuto all’inevitabile sovraccarico di ferro.
Beti-cel è una terapia genica una tantum che aggiunge copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue) del paziente. Una volta introdotto il gene della βA-T87Q-globina, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, emoglobina dell’adulto derivata dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre significativamente la necessità di trasfusioni.
Negli studi su beti-cel, l’indipendenza dalle trasfusioni è definita come la mancanza della necessità di trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 mesi, mantenendo una Hb media ponderata di almeno 9 g/dl.
“Molti dei miei pazienti, alcuni dei quali molto giovani, hanno bisogno di trasfusioni a distanza di poche settimane per sopravvivere”, ha spiegato la dottoressa Evangelia Yannaki, direttore del Centro di terapia genica e cellulare, Dipartimento di ematologia, Ospedale George Papanicolaou, Salonicco, Grecia. “Nonostante il beneficio delle trasfusioni, la dipendenza da queste comporta complicanze come il sovraccarico di ferro, compromettendo gravemente la qualità di vita. I dati a lungo termine di beti-cel presentati all’EHA sono particolarmente incoraggianti, in quanto i marcatori della produzione di globuli rossi sani e la riduzione del carico di ferro risultano migliorati tra i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale.”
Alla data di chiusura dei dati il 9 marzo 2021, un totale di 63 pazienti con TDT di tutti i genotipi ed età, compresi 19 pazienti con almeno cinque anni di follow-up, 8 con almeno sei anni e 2 fino a sette anni, sono stati trattati con beti-cel negli studi di Fase 1/2 HGB-204 (Northstar) e HGB-205, e negli studi di Fase 3 HGB-207 (Northstar-2) e HGB-212 (Northstar-3).
Studio di follow-up a lungo termine LTF-303
Dopo aver partecipato e ultimato i due anni di follow-up in uno qualsiasi degli studi di Fase 1/2 o Fase 3 (HGB-207, HGB-212), i pazienti trattati con beti-cel sono stati invitati ad arruolarsi in uno studio di follow-up a lungo termine di 13 anni, l’LTF-303. Alla data del 9 marzo 2021, 51 su 63 pazienti di diverse fasce d’età e genotipi con TDT di gravità variabile hanno completato 2 anni di follow-up nello studio di riferimento e sono stati arruolati nell’LTF-303 (22 trattati negli studi di fase 1/2, 29 trattati negli studi di fase 3).1/2, 29 trattati negli studi di Fase 3) con un follow-up mediano post-infusione di 44,2 mesi (min-max: 22,9 – 86,5).
Dei 51 pazienti arruolati nell’LTF-303, tutti i 40 pazienti che avevano raggiunto l’indipendenza trasfusionale nello studio di origine l’hanno mantenuta all’ultimo follow-up dell’LTF-303: 15/22 (68%) pazienti trattati negli studi di Fase 1/2 e 25/29 (86%) pazienti trattati negli studi di Fase 3.
Alla data di chiusura dei dati, tutti i pazienti che avevano raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni (IT) (n=40) sono rimasti liberi da trasfusioni fino all’ultimo follow-up.1 I pazienti della fase 1/2 hanno avuto una durata mediana della IT di 57,1 mesi (min-max: 15,8 – 84,1), mentre i pazienti della fase 3 hanno avuto una durata mediana della IT di 26,3 mesi (min-max: 13,1 – 39,4).
L’emoglobina (Hb) media ponderata tra i pazienti che hanno ottenuto la IT ha raggiunto livelli normali o quasi normali negli studi di Fase 1/2 (10,3 g/dl; min-max: 9,1 – 13,2) e negli studi di Fase 3 (11,8 g/dl; min-max: 9,4 – 13,7).
Dopo l’infusione, la concentrazione epatica di ferro (LIC) nei pazienti che hanno raggiunto la IT ha mostrato nel tempo una tendenza alla diminuzione verso livelli normali, in particolare nei pazienti con un elevato carico di ferro al basale.1 I pazienti con un carico di ferro grave (LIC >15 mg/g, n=5) e significativo (LIC ≥7 – 15 mg/g, n=14) al basale hanno ottenuto rispettivamente una riduzione mediana del 59% e del 37% dal basale al mese 48.1 A 48 mesi, risultavano disponibili le valutazioni per 2/5 e 6/14 pazienti.
Prima dell’infusione di beti-cel, tutti i pazienti ricevevano la terapia ferro-chelante, necessaria per ridurre il ferro in eccesso causato dalle trasfusioni di sangue croniche.1 Tra i 40 pazienti che hanno raggiunto la IT dopo il trattamento con beti-cel, il 70% (28/40) ha ripreso la terapia ferro-chelante dopo l’infusione. La maggioranza (61%, 17/28) dei pazienti che avevano ripreso la terapia ferro-chelante ha interrotto tale terapia dopo l’infusione; il 28% (11/40) ha potuto sottoporsi alla flebotomia (rimozione del sangue), il metodo di prima scelta per ridurre il ferro.1 Tra gli 11 pazienti che hanno potuto ricevere la flebotomia, 10 non ne hanno più avuto bisogno da oltre sette mesi. Il valore dell’Hb totale all’ultima visita dello studio variava da 10,5 a 14,0 g/dl.
Non si sono registrati decessi e non sono stati riportati casi di lentivirus competente per la replicazione derivato dal vettore né eventi di oncogenesi inserzionale o tumori maligni.
Nello studio di follow-up a lungo termine non è stato segnalato nessun EA correlato al farmaco.1 Gli EA gravi durante l’LTF-303 non correlati a beti-cel comprendevano insufficienza gonadotropica, gravidanza ectopica, ispessimento della parete della cistifellea/polipi, batteriemia, neutropenia, colelitiasi, chetoacidosi diabetica, embolia polmonare, morte fetale (a seguito di un aborto spontaneo), e depressione maggiore (n=1 per ciascuno).
Studi di Fase 3 Northstar-2 e Northstar-3
Alla data del 9 marzo 2021, 41 pazienti sono stati trattati negli studi di Fase 3 HBG-207 (Northstar-2; n=23; follow-up mediano 24,3 mesi [min-max: 13,0 – 27,5]) e HGB-212 (Northstar-3; n=18; follow-up mediano 23 mesi [min-max: 4,1 – 26,8]).
In seguito al trattamento con beti-cel, l’89% (32/36) dei pazienti valutabili di tutte le età e genotipi in entrambi gli studi di Fase 3 ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale (IT).2 Alla data di chiusura dei dati, questi pazienti continuano ad essere liberi da trasfusioni con una durata mediana di 25 mesi (min-max: 12,5 – 38,5) e valori medi ponderati di emoglobina totale durante la IT pari a 11,6 g/dl (min-max: 9,3 – 13,7).
L’emoglobina mediana derivata dalla terapia genica (HbAT87Q) è rimasta stabile per circa sei mesi dopo l’infusione: 8,8 g/dl al mese 6 (n=33), 9,2 g/dl al mese 9 (n=34), 8,7 g/dl al mese 12 (n=36), 9,3 g/dl al mese 18 (n=29) e 8,9 g/dl al mese 24 (n=26).
Nelle analisi esplorative, i biomarcatori dell’eritropoiesi inefficace (produzione di globuli rossi) hanno mostrato una tendenza alla normalità nel tempo nei pazienti che hanno raggiunto la IT. Anche i marcatori dell’emolisi si sono normalizzati nei pazienti che hanno raggiunto la IT, a sostegno del potenziale di modificazione della malattia di beti-cel nei pazienti con TDT.
Il regime terapeutico comprendente mobilizzazione/aferesi, condizionamento ed infusione di beti-cel ha un profilo di sicurezza coerente con gli effetti noti della mobilizzazione con G-CSF e plerixafor e della mieloablazione con busulfano in monoterapia.
La malattia epatica veno-occlusiva di grado ≥ 3 osservata in tre pazienti è stata attribuita al condizionamento con busulfano e si è risolta con il trattamento con defibrotide.2 Un paziente ha sviluppato un grave scompenso cardiaco congestizio di grado 3 non correlato al prodotto farmaceutico, passata al grado 1 a 5 mesi e risoltosi a 12 mesi.
Gli eventi avversi considerati correlati o potenzialmente correlati al prodotto farmaceutico sono stati trombocitopenia (n=3), dolore addominale (n=3), leucopenia (n=1), neutropenia (n=1), dolore alle estremità (n=1), tachicardia (n=1) e disturbi autoimmuni (n=1).
Gli EA non ematologici post-infusione di grado ≥3 non associati a beti-cel in ≥3 pazienti in entrambi gli studi comprendono infiammazione orofaringea (n=29), neutropenia febbrile (n=20), epistassi (n=8), calo dell’appetito (n=6), piressia (n=5), aumento dell’alanina aminotransferasi (n=5) e malattia epatica veno-occlusiva (n=3).2 Non vi sono stati decessi, nessun fallimento del trapianto o malattia del trapianto contro l’ospite, e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione, oncogenesi inserzionale, predominanza clonale o neoplasia maligna.
betibeglogene autotemcel (beti-cel)
Betibeglogene autotemcel (beti-cel) è una terapia genica una tantum che aggiunge copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene βA-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue) del paziente (CSE).11,12 Quando un paziente possiede il gene βA-T87Q-globina, è in grado di produrre HbAT87Q, ovvero emoglobina adulta derivata dalla terapia genica, a livelli tali da eliminare o ridurre significativamente il ricorso alle trasfusioni.11,12 Negli studi su beti-cel, la IT è definita come l’assenza della necessità di ricevere trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 mesi, mantenendo una Hb media ponderata pari almeno a 9 g/dL.
La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (CMA) per beti-cel nel giugno del 2019.