Artrite psoriasica: da un trial di fase 2 presentato all’EULAR arrivano conferme di efficacia e sicurezza per il nuovo deucravacitinib
A distanza di quasi un anno dalla pubblicazione dei dati positivi sull’impiego di deucravacitinib in fase 3 nei pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-severo (studio POETYK PSO-1), sono stati resi noti al Congresso EULAR i risultati incoraggianti di un trial di fase 2 sull’impiego dell’inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) nel trattamento dell’artrite psoriasica (PsA) , Se confermati in fase 3, i risultati di questo studio fanno sperare in un possibile impiego ad ampio spettro di questo farmaco anche in reumatologia.
Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate. La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. TYK2 è una chinasi che presiede ai meccanismi di trasduzione (signalling) di segnali intracellulari di alcune citochine (IL-23, IL-12 e Interferone di tipo 1) coinvolte nella risposta infiammatoria e in quelle immunitarie.
Deucravacitinib si lega al dominio regolatorio della chinasi TYK2 intracellulare con selettività elevata e inibisce TYK2 mediante un meccanismo allosterico.
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio presentato al Congresso è un trial di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo (prime 16 settimane), tuttora in corso, della durata complessiva pari ad un anno.
I 203 pazienti inclusi avevano una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi, soddisfacevano i criteri CASPAR ed avevano malattia attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti), livelli di CRP almeno pari o superiori a 3 mg/l e almeno una lesione psoriasica (non inferiore a 2 cm).
I pazienti reclutati nello studio avevano sperimentato un insuccesso terapeutico o erano risultati intolleranti ad almeno un FANS, un corticosteroide e/o un DMARDcs o un farmaco anti-TNF. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 al trattamento giornaliero con 6 mg o 12 mg di deucravacitinib, oppure a trattamento con placebo.
Dei 203 pazienti inizialmente randomizzati, l’89% (180) ha portato a termine le prime 16 settimane di trattamento assegnato dalla randomizzazione.
Le caratteristiche demografiche e quelle al basale di malattia erano simili nei tra gruppi di trattamento. I pazienti avevano un’età media pari a 49,8 anni e una durata mediana di PsA pari a 4,5 anni. Il 66% dei pazienti erano in trattamento con DMARDcs al basale, mentre il 15% era intollerante ai farmaci anti-TNF.
L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 16 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave valutati vis erano il miglioramento, rispetto al basale, dell’indice di disabilità HAQ-DI e del punteggio SF-36 relativo al dominio fisico (SF-36 PCS).
Altri endpoint valutati sono stati la proporzione di pazienti che ha raggiunto le rispsote ACR50 e ACR70, la risposta in termini di miglioramento dell’indice di disabilità HAQ-DI (almeno +0,35 rispetto al basale), la minima attività di malattia, la risoluzione dell’entesite (in base all’indice Leeds) e gli eventi avversi (AE).
Risultati di efficacia
Risposte ACR20/50/70
I risultati hanno soddisfatto l’endpoint primario, con una proporzione di pazienti trattati con deucravacitinib a 6 mg (n=70) e 12 mg (n=67) che ha raggiunto la risposta ACR20 significativamente superiore rispetto al placebo (n=66) a 16 settimane (52,9% vs. 62,7% vs.31,8%, rispettivamente; p<0,001). E’ stata documentata anche l’esistenza di una relazione dose-risposta relativa all’impiego di questo inibitore orale selettivo di TYK2.
Lo studio ha documentato anche miglioramenti significativi delle risposte ACR50 e ACR70 a 16 settimane nei pazienti trattati con deucravacitinib.
La significatività dei risultati si è mantenuta indipendentemente dall’esposizione pregressa (o meno) al trattamento con farmaci anti-TNF e dal peso corporeo (<90 kbg vs ≥90 kg).
Endpoint secondari chiave
1) Indice di disabilità HAQ-DI e punteggi SF-36 relativi alla qualità della vita
I risultati hanno mostrato anche il soddisfacimento degli endpoint secondari chiave, con miglioramenti significativi e generalmente simili per entrambi i dosaggi di deucravacitinib vs. placebo.
Nello specifico, per quanto riguarda l’indice di disabilità HAQ-DI, la variazione nel tempo rispetto al basale di questo indice è stata pari a -0,37 con deucravacitinib 6 mg e a -0,39 con il farmaco al dosaggio di 12 mg, rispetto ad una variazione pari a -0,11 con il placebo.
Quanto alla percentuale di pazienti responder alla terapia in termini di miglioramento dell’indice di disabilità HAQ-DI (definita da un valore uguale o superiore di miglioramento pari a 0,35 rispetto al placebo), anche in questo caso un maggior numero di pazienti trattati con l’inibitore orale selettivo di TYK-2 ha soddisfatto questo endpoint secondario rispetto ai pazienti del gruppo placebo (38,6% e 40,3% di pazienti trattati, rispettivamente con deucravacitinib 6 e 12 mg vs. 15,2% di pazienti del gruppo placebo).
Considerando il dominio fisico (SF-36 PCS) e mentale (SF-36-MCS) del questionario SF-36 sulla qualità della vita dei pazienti, anche in questi due casi la terapia con deucravacitinib ha indotto miglioramenti significativi dei punteggi relativi a questi domini rispetto al gruppo placebo (SF36 PCS= 5,6 e 5,8 rispettivamente per deucravacitinib 6 e 12 mg vs. 2,3 per placebo; SF36 MCS= 3,6 e 3,5 vs. 0,7).
2) Risoluzione entesite e pazienti con minima attività di malattia a 16 settimane
Il 51,3% e il 50% dei pazienti trattati, rispettivamente, con deucravacitinib 6 e 12 mg è andato incontro a risoluzione dell’entesite a 16 settimane in base all’indice LEI=0 rispetto al 22,6 dei pazienti del gruppo placebo.
Considerando, invece, l’indice SPARCC (risoluzione entesite: SPARCC=0) le percentuali di risoluzione sono state pari, rispettivamente, al 51,2% e 41,2% per deucravacitinib e al 17,6% per il gruppo placebo.
L’attività minima di malattia (MDA). definita in base al soddisfacimento di 5 su 7 outcome seguenti – conta articolazioni dolenti ≤1; conta articolazioni tumefatte ≤1; PASI ≤1; BSA ≤3%; valutazione globale del dolore percepito fatta dal paziente ≤15; valutazione globale dell’attività di malattia fatta dal paziente ≤20; HAQ-DI≤0,5; punti entesici dolenti ≤1 – è stata raggiunta, a 16 settimane, dal 22,9% dei pazienti trattati con deucravacitinib 6 mg e dal 23,9% di quelli trattati con il farmaco a dosaggio doppio rispetto al 7,6% dei pazienti del gruppo placebo.
3) Outcome secondari aggiuntivi
L’inibitore orale selettivo di Tyk-2 è risultato di superiore efficacia, ad ambo i dosaggi, nel migliorare rispetto al placebo altri outcome di efficacia quali il punteggio DAPSA, PASDAS e PASI, la proporzione di pazienti in remissione rispetto al punteggio DAS28-CRP<2,6 e il punteggio FACIT-F relativo alla fatigue.
Risultati di safety
Deucravacitinib è risultato generalmente ben tollerato nei pazienti con PsA attiva. Gli eventi avversi (AE) di più frequente riscontro nei pazienti trattati con il farmaco sono stati la nasofaringite, la sinusite, la cefalea e i rash cutanei, tutti di entità lieve-moderata nella maggior parte dei casi. Nei pazienti trattati con l’inibitore orale di Tyk-2, invece, non sono stati documentati AE da herpes zoster, infezioni, infezioni opportunistiche o eventi tromboembolici.
Riassumendo
Lo studio ha dimostrato, a 16 settimane, l’efficacia e la sicurezza di deucravacitinib, ad entrambi i dosaggi, nel soddisfare sia l’endpoint primario che quelli secondari chiave nel trattamento di pazienti con PsA attiva: sia le risposte ACR20/50/70 che le risposte HAQ-DI, SF-36 che la risoluzione dell’entesite sono risultate significativamente migliori rispetto al placebo, come pure molti outcome relativi ai pazienti, legati alla psoriasi e compositi.
Il trattamento è risultato ben tollerato e il profilo di safety ottenuto è risultato consistente con quello degli studi di fase 2 del programma di studi clinici POETYK sulla psoriasi.
Per questi motivi, deucravacitinib si configura come un’opzione di trattamento promettente anche per la cura della PsA.
Bibliografia
Mease PJ et al. Efficacy and Safety of Deucravacitinib, an Oral, Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Patients WithActive Psoriatic Arthritis: Results From a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. EULAR 2021; Poster POS0198