Tumore al seno: bene ribociclib aggiunto a fulvestrant

Tumore al seno HR+/HER2- metastatico: per il trattamento con ribociclib aggiunto a fulvestrant confermato il beneficio di sopravvivenza

Nelle donne in post-menopausa con un carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali e negativo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermide umano 2 (HR+/HER2-), il trattamento con ribociclib in combinazione con il farmaco ormonale fulvestrant continua a mostrare un beneficio clinicamente rilevante di sopravvivenza globale (OS), e non solo, rispetto al solo fulvestrant nello studio MONALEESA-3.

La conferma della superiorità della combinazione con ribociclib arriva da un aggiornamento dei dati dello studio, con un follow-up che supera ora i 4 anni e mezzo (16,9 mesi in più rispetto all’analisi precedente), presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Dopo un follow-up mediano di 56,3 mesi, nelle pazienti trattate con ribociclib, un inibitore delle chinasi ciclina dipendenti 4 e 6 (CDK4/6), in aggiunta a fulvestrant, l’OS mediana è risultata di circa 4 anni e mezzo, con oltre un anno di vantaggio rispetto alle pazienti trattate con il solo fulvestrant. Inoltre, il miglioramento dell’OS offerto da ribociclib si è ottenuto sia nel gruppo che ha ricevuto il trattamento come prima linea, sia in quello trattato in seconda linea.

Il beneficio di ribociclib è risultato particolarmente evidente nella popolazione trattata con il farmaco in combinazione con fulvestrant in prima linea, nella quale  si è osservata una riduzione del rischio relativo di morte del 36% rispetto alle pazienti trattate con la sola terapia ormonale.

Inoltre, la necessità di ricorrere a una successiva chemioterapia è stata ritardata di 4 anni nelle pazienti trattate con ribociclib più fulvestrant e di quasi 20 mesi rispetto alle pazienti che assumevano solo fulvestrant.
Per quanto riguarda la sicurezza e tollerabilità di riboclicib, gli eventi avversi sono risultati coerenti con quelli degli studi di fase 3 precedenti.

«Dimostrare miglioramenti della sopravvivenza globale in una malattia incurabile come il cancro al seno metastatico è un risultato significativo ed è ciò a cui alla fine si punta nella maggior parte degli studi clinici», ha dichiarato l’autore principale dello studio, Dennis J. Slamon, Direttore della ricerca clinica/traslazionale presso il Los Angeles Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’Università della California. «È incoraggiante vedere nello studio MONALEESA-3 risultati di sopravvivenza globale di quasi 4,5 anni, che evidenziano come ribociclib offra alle pazienti un’aspettativa di una vita più lunga».

« Lo studio MONALEESA-3 è uno degli studi cardine nel panorama dello sviluppo degli inibitori di CDK4/6, o inibitori delle cicline, farmaci che hanno letteralmente rivoluzionato il trattamento del tumore mammario ormono-sensibile senza espressione di HER2; tra questi ribociclib spicca per risultati ottenuti, in particolare quelli dello studio MONALEESA-3, che è l’unico ad aver arruolato una platea di donne molto molto ampia, che comprendeva sia donne con tumore potenzialmente ancora relativamente ormono-sensibile sia donne con tumore relativamente ormono-resistente» ha detto ai microfoni di PharmaStar il coordinatore dello studio per l’Italia, Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Senologia e Toraco-Polmonare dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli.

«Tutti gli endpoint valutati nello studio hanno dato un risultato univoco, e cioè che l’aggiunta di ribociclib a fulvestrant nella popolazione di donne analizzata produce un netto vantaggio» ha aggiunto il Professore.

Aggiornamento importante
Analisi precedenti dello studio MONALEESA-3 erano già state pubblicate nel 2018 sul Journal of Clinical Oncology e nel 2020 sul New England Journal of Medicine (Nejm). Tali analisi hanno già dimostrato che l’aggiunta di ribociclib alla terapia ormonale con fulvestrant migliora in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS, che era l’endpoint primario dello studio) sia l’OS.

In particolare, l’analisi presentata al congresso ESMO 2019 e poi pubblicata sul Nejm ha evidenziato nelle pazienti trattate con ribociclib in combinazione con fulvestrant una riduzione del 28% del rischio di decesso rispetto a quelle trattate con il solo trattamento ormonale (HR 0,72; IC al 95% 0,568-0,924; P = 0,00455).

Tuttavia, ha rimarcato De Laurentiis, «l’aggiornamento presentato ora all’ASCO è importante, perché dà ulteriore solidità i dati di OS già presentati all’ESMO e poi pubblicati sul Nejm; infatti, c’è sempre la possibilità teorica che un vantaggio di sopravvivenza si perda nel tempo, ragion per cui negli studi occorre un follow-up prolungato per avere dati maturi, di conferma. Al di là della significatività statistica, già dimostrata, questi nuovi dati confermano e rafforzano in particolare la validità clinica del risultato, perché ci consentono di stimare tale vantaggio in termini di mesi di sopravvivenza guadagnati, oltre che di riduzione del rischio di decesso».

Lo studio MONALEESA-3
MONALEESA-3 (NCT02422615) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in cui si è valutato l’effetto dell’aggiunta di ribociclib alla terapia endocrina con fulvestrant in 726 donne con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, in post-menopausa.

Le partecipanti sono state assegnate secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con fulvestrant (500 mg al giorno il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni, più una dose aggiuntiva il giorno 15 del ciclo 1) più ribociclib (600 mg al giorno 3 settimane sì e una no, in un ciclo di 28 giorni) o fulvestrant più placebo, come trattamento di prima o seconda linea.

Una caratteristica importante dello studio, ha ricordato Slamon, è che circa la metà delle donne arruolate hanno ricevuto il trattamento come prima linea e in questo gruppo erano incluse, oltre alle pazienti con una diagnosi de novo di malattia metastatica, anche quelle con malattia recidivata oltre 12 mesi dopo il termine della terapia endocrina neoadiuvante/adiuvante e quelle non sottoposte a una terapia endocrina per la malattia avanzata.

Oltre un anno in più di sopravvivenza con ribociclib
Al momento dell’ultima analisi dei dati, ha riferito Slamon, le donne ancora in trattamento erano il 14% nel braccio sperimentale e l8,7% nel braccio di controllo. La ragione più comune di interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia, con una differenza notevole di frequenza fra il braccio trattato con ribociclib e il braccio placebo: 61,8% contro 79,8%.

Dopo un follow-up mediano di 56,3 mesi, nella popolazione complessiva dello studio l’OS mediana nelle pazienti che assumevano ribociclib in combinazione con fulvestrant è risultata di 53,7 mesi, contro 41,5 mesi in quelle trattate con il solo fulvestrant, quindi con un prolungamento della sopravvivenza di oltre 12 mesi nel braccio sperimentale (HR 0,73; IC al 95% 0,59-0,90). «Che io sappia, questo è il vantaggio più lungo mai riportato fino ad oggi in uno studio sugli inibitori di CDK4/6; si tratta, quindi, di un risultato molto importante» ha sottolineato De Lurentiis.

Inoltre, se si confrontano i tassi di OS a 4 anni e quelli stimati a 5 anni, la differenza tra i due bracci di trattamento è passata dal 9% (53,6% contro 44,5%) al 15% (46% contro 31,1%) in più nel braccio trattato con ribociclib. «Una percentuale di donne ancora vive dopo 5 anni quasi del 50% nel braccio trattato con ribociclib significa che per queste pazienti la malattia metastatica mammaria, che una volta aveva una prognosi a breve scadenza, è diventata, invece, una malattia cronica» ha osservato De Laurentiis.

Vantaggio di ribociclib ancora maggiore nel setting della prima linea
Il miglioramento dell’OS ottenuto con ribociclib è risultato ancora più marcato nel sottogruppo di pazienti trattate nel setting di prima linea, nel quale l’OS mediana non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 51,8 mesi nel braccio di controllo, con un HR pari a 0,64 (IC al 95% 0,46-0,88), un valore ancora migliore rispetto a quello ottenuto nella prima analisi di questi dati.

«Ad oggi MONALEESA-3 resta l’unico studio randomizzato in cui si è valutato un inibitore di CDK ad aver dimostrato un vantaggio di sopravvivenza significativo del farmaco in pazienti trattate in prima linea» ha affermato Slamon durante la sua presentazione.

Tuttavia, il beneficio dell’aggiunta dell’inibitore di CDK4/6 a si è riscontrato anche nel sottogruppo trattato in seconda linea. In questo setting, infatti, si è osservato un miglioramento di 6 mesi dell’OS mediana (39,7 mesi contro 33,7 mesi; HR 0,78; IC al 95% 0,59-1,04) nel braccio trattato con ribociclib rispetto al braccio placebo.
Inoltre, ha detto Slamon, i risultati delle analisi sui sottogruppi sono stati coerenti con quelli ottenuti nella popolazione complessiva e il vantaggio consistente insito nell’aggiunta di ribociclib a fulvestrant sì è confermato nella maggior parte dei sottogruppi, inclusi quelli difficili da trattare, come quelli con metastasi epatiche o polmonari, con più di tre sedi metastatiche e il sottogruppo che presentava resistenza alla terapia endocrina.

Un altro dato di grande importanza riguarda il tempo intercorso fino all’inizio della prima chemioterapia. Di nuovo, i dati dell’analisi aggiornata dello studio MONALEESA-3 hanno evidenziato una differenza significativa tra il braccio trattato con ribociclib e quello di controllo per quanto riguarda questo parametro – 28,8 mesi contro 48,1 mesi (HR 0,70) – così come per quanto riguarda la sopravvivenza libera dalla chemioterapia – 32,3 mesi contro 22,4 mesi (HR 0,69) –, con un vantaggio di 10 mesi a favore del trattamento con ribociclib.
«Avere un trattamento che consente di ridurre il rischio di dover effettuare la chemioterapia e di ritardare il ricorso alla chemio, che è un’arma terapeutica sgradita alle pazienti e che può minare la qualità di vita, diventa fondamentale. Nello studio MONALEESA-3, il trattamento con ribociclib aggiunto a fulvestrant si è dimostrato in grado ridurre il rischio di ricorso alla chemioterapia nel tempo del 30% e di posticipare di oltre 20 mesi la necessità di chemioterapia, garantendo così, oltre al prolungamento della sopravvivenza, anche il mantenimento quanto più a lungo possibile di una qualità di vita adeguata» ha osservato De Laurentiis.

Gli autori hanno valutato tra gli endpoint secondari anche la PFS2, che è una misura della sopravvivenza una volta che i pazienti sono usciti dallo studio, che indica come l’effetto possa essere duraturo anche quando si smette di assumere il farmaco. Di nuovo, la differenza fra i due bracci è risultata a favore di quello trattato con ribociclib, con una PFS2 mediana rispettivamente di 37,4 mesi contro 28,1 mesi e un HR pari a 0,69.

Sicurezza di ribociclib confermata
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento con ribociclib, il profilo degli eventi avversi è risultato coerente con quello già evidenziato nelle analisi precedenti dello studio MONALEESA-3 e per gli altri inibitori di CDK4/6.

« I dati relativi alla sicurezza sono tranquillizzanti, perché si confermano anche con un follow-up maturo» ha detto De Laurentiis.

Nello studio, infatti, non sono stati segnalati eventi avversi nuovi a carico di ribociclib e gli eventi avversi più frequenti nel braccio sperimentale sono stati la neutropenia e la leucopenia. Tuttavia, ha precisato l’oncologo, «quasi mai la neutropenia è risultata clinicamente rilevante, perché non è come quella indotta dalla chemio, ma è dovuta a un stop temporaneo della proliferazione dei neutrofili, che recupera immediatamente appena si sospende il trattamento e praticamente mai si associa a infezioni».

Inoltre, ha rassicurato l’autore, «il prolungamento del QTc, che aveva destato qualche preoccupazione in passato, continua a essere un evento avverso molto poco frequente, quasi sempre di grado 1-2 e gestibile con la modifica delle dosi o l’interruzione, mai associato ad aritmie gravi e quasi mai causa di interruzione definitiva del trattamento. Idem per la tossicità epatica e quella polmonare, che pure sono descritte, ma in realtà sono molto poco frequenti».

In conclusione
I dati dello studio MONALEESA-3 vanno ad aggiungersi a quelli altrettanto positivi di un altro trial con un disegno simile, lo studio MONALEESA-7, in cui ribociclib è stato valutato in donne più giovani, in pre-menopausa.

Alla luce dei dati di questi due studi, ha detto De Laurentiis, «oggi ribociclib rappresenta uno dei gold standard di riferimento del trattamento delle donne con tumore metastatico HR+/HER2-, assieme agli altri due inibitori delle cicline. Tuttavia, ribociclib in questo momento è quello che può vantare la maggiore coerenza dei risultati in diversi setting terapeutici e in diverse donne, con diversi partner ormonali».

Inoltre, ha concluso De Laurentiis, «è l’unico ad aver dimostrare un vantaggio di sopravvivenza significativo sia nelle donne in pre-menopausa sia in quelle in post-menopausa, e sia nelle donne con malattia relativamente ormono-sensibile sia in quelle con malattia ormono-resistente, sia in combinazione con gli inibitori dell’aromatasi sia in combinazione con fulvestrant. Pertanto, è l’unico che ci permette la copertura completa del panorama di donne che noi incontriamo nella nostra pratica clinica e ci garantisce che in queste pazienti possiamo aspettarci un prolungamento della sopravvivenza complessiva e senza progressione, un ritardo del ricorso alla chemioterapia, un aumento del tasso di regressioni tumorali e anche un mantenimento, o addirittura un miglioramento, come si è visto nello studio MONALEESA-7, della qualità di vita».

Bibliografia
D.J. Slamon, et al. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). J Clin Oncol. 39, 2021 (suppl 15; abstr 1001); DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1001 Link