Artrite reumatoide: efficacia e sicurezza di tofacitinib possono dipendere dal sesso di appartenenza. I risultati di uno studio sui pazienti
Un’analisi post-hoc di alcuni studi di fase 3 (e relative fasi di estensione in aperto) sull’impiego di tofacitinib nell’artrite reumatoide (AR), presentata nel corso del congresso EULAR, ha mostrato, a 12 mesi, outcome di efficacia generalmente migliori nei pazienti di sesso maschile, ma non relativamente all’outcome “dolore”, alla safety e alla persistenza in terapia. Tali dati ridimensionano in parte l’ipotesi, suffragata da alcuni registri, che suggeriva un impatto maggiore del sesso di appartenenza sugli esiti di trattamento.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, l’AR è una condizione patologica sistemica ad eziologica autoimmunitaria che colpisce le donne con una prevalenza doppia rispetto agli uomini.
Alcuni dati provenienti da registri di pazienti hanno documentato risposte migliori al trattamento con DMARDcs e farmaci anti-TNF nelle pazienti con AR, pur in assenza di differenze significative di efficacia tra i due sessi, e comunque osservate soprattutto in presenza di malattia all’esordio che non di malattia conclamata.
L’assenza di dati sull’impatto del sesso di appartenenza sulle risposte al trattamento con i Jak inibitori ha sollecitato la messa a punto di questa analisi post-hoc che ha valutato questo aspetto, oltre, che la safety e la persistenza in terapia. A tal scopo, sono stati passati in rassegna i dati dei trial clinici registrativi di fase 3 sull’impiego di tofacitinib 5 e 10 mg nell’AR, mettendo i dati a confronto con quelli ottenuti con un farmaco anti-TNF di confronto.
Nello specifico, le analisi di efficacia e di safety hanno messo in pool i dati di tre trial clinici randomizzati che prevedevano il trattamento con tofacitinib 5 o 10 mg o placebo bid:
– ORAL-SCAN= un trial della durata di 24 mesi in pazienti con risposta insoddisfacente a MTX sottoposti a trattamento di background con il DMARDcs in questione
– ORAL-STANDARD= un trial della durata di 12 mesi in pazienti con le stesse caratteristiche dello studio ORAL-SCAN, ma che prevedeva anche un braccio di trattamento di controllo “attivo”, rappresentato da adalimumab 40 mg a cadenza quindicinale
– ORAL- SYNC= un trial della durata di 12 mesi in pazienti con risposta insoddisfacente ad un DMARD in trattamento di background con DMARDcs
Per le analisi relative alla persistenza in terapia, invece, sono state prese i considerazione due fasi di estensione in aperto (A3921041 e ORAL-SEQUEL, che prevedevano il trattamento in aperto dei pazienti con AR con tofacitinib 5 o 10 mg bid in monoterapia o in associazione con un DMARDcs.
Outcome considerati
L’analisi post-hoc prevedeva la valutazione a 12 mesi degli outcome di efficacia seguenti:
– Risposta ACR20/50/70
– Remissione (DAS28-VES<2,6)
– Differenze, rispetto al basale, relative ai punteggi DAS28-CRP, CDAI, HAQ-DI, FACIT-F, VES, CRP, conta totale articolazioni dolenti e tumefatte, PtGA, PGA e dolore (su scala VAS)
L’impatto del sesso di appartenenza è stato valutato mediante analisi di regressione logistica in concomitanza con le visite di controllo previste dal protocollo dei diversi studi.
La safety è stata valutata fino a 24 mesi e prevedeva la valutazione degli eventi avversi (AE), degli AE gravi e dei casi di abbandono della terapia a causa di questi eventi.
Da ultimo, sono state utilizzate le curve Kaplan Meier per mettere a confronto la persistenza in terapia tra i diversi gruppi in studio e per il calcolo della sopravvivenza a 2 e a 5 anni.
L’analisi ha incluso i dati relativi a 2.265 pazienti dei trial clinici randomizzati di fase 3; di questi, 1.870 (82,6%) erano di sesso femminile e 395 (17,4%) di sesso maschile.
Quanto alle caratteristiche dei pazienti e di malattia iniziali considerate, non sono state rilevate differenze particolari in base al trattamento e al sesso di appartenenza, per quanto le pazienti con AR si caratterizzassero per una maggior durata di malattia e livelli medi più bassi di CRP rispetto agli uomini.
Risultati principali
Dati di efficacia
Se, fino a 6 mesi, gli outcome di efficacia sono risultati significativamente migliori nei pazienti trattati con tofacitinib e adalimumab rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dal sesso di appartenza, i dati ad un anno hanno rilevato l’esistenza di alcune differenze in base al sesso.
Nello specifico:
– Le risposte ACR20/50/70, per quanto generalmente sovrapponibili, sono risultate migliori nei pazienti di sesso maschile in alcuni timepoint considerati
– Sono state documentate differenze significative a favore dei pazienti di sesso maschile con riferimento al raggiungimento della remissione (DAS28-VES<2,6) e alle differenze di questo punteggio DAS28 rispetto al basale nella maggior parte dei timepoint considerati
– Le differenze, rispetto al basale, dei punteggi CDAI, HAQ-DI e FACIT-F sono risultate migliori nei pazienti di sesso maschile nella maggior parte dei timpoint considerati; le differenze dei punteggi HAQ-DI e FACIT-F, tuttavia, sono risultate migliori nelle pazienti con AR trattate con tofacitinib 10 mg
– Le componenti ΔVES (tofacitinib 5 e 10 mg) e ΔTJC (tofacitinib 5 mg) del punteggio composito hanno mostrato differenze significative a favore dei pazienti maschi nella maggior parte dei timepoint considerati
Dati di safety
I tassi di AE, AE gravi e di abbandono della terapia a causa di questi sono risultati leggermente superiori nelle pazienti con AR vs i pazienti maschi trattati con tofacitinib 5 mg; la differenza di sessi si è annullata, invece, al dosaggio maggiore del Jak inibitore.
Dati di persistenza alla terapia
Il tempo all’interruzione della terapia per tutte le cause o per insorgenza di AE/mancanza di efficacia con tofacitinib 5 mg bid è risultato simile tra i due sessi. Sono state rilevate differenze numeriche a favore delle pazienti di sesso femminile per l’interruzione della terapia per tutte le cause e per insorgenza di AE trattate con tofacitinib 10 mg bid.
Anche i tassi di sopravvivenza stimati a 2 e a 5 anni sono risultati simili tra i due sessi. Anche in questo caso si sono rilevate differenze numeriche a favore delle pazienti di sesso femmjnile trattate con tofacitinib 10 mg.
KEY POINT
In conclusione, i risultati di questa analisi hanno mostrato che:
– Gli outcome di efficacia ad un anno sono generalmente migliori nei pazienti di sesso maschile e paragonabili nelle pazienti rispetto ai tassi di risposta precedentemente riportati in altri studi
– Le differenze significative relative alla percentuale di pazienti in remissione e quelle, rispetto al basale, del punteggio DAS28-VES, osservate ad entrambi i dosaggi di tofacitinib, sembrano essere guidate prevalentemente dai valori di VES; i livelli di VES sono risultati indipendentemente associati all’età e al sesso di appartenenza nei pazienti con AR
– Le differenze, relative al basale, dei punteggi CDAI, HAQ-DI e FACIT-F, che escludono la VES, sono risultate significative, nella maggior parte dei timepoint considerati, con tofacitinib 5 mg, ma non al dosaggio maggiore
– A differenza degli studi precedenti, non sono state rilevate differenze tra i sessi tra i pazienti trattati con tofacitinib relativamente all’outcome “dolore”
– I risultati di safety fino a 24 mesi non hanno mostrato differenze rilevanti tra i sessi a seguito del trattamento con tofacitinib o adalimumab
– Anche la persistenza alla terapia con tofacitinib è risultata sovrapponibile tra i due sessi. E’ stato osservato, però, che le pazienti in trattamento con tofacitinib 10 mg erano meno inclini ad interrompere il trattamento a causa dell’insorgenza di AE
Bibliografia
Jones N et al. Sex differences in the efficacy and safety of tofacitinib in rheumatoid arthritis patients: a post hoc analysis of Phase 3 and long-term extension trials. EULAR2021; Poster POS0652