Artrite psoriasica: arrivano ulteriori conferme di efficacia e sicurezza per guselkumab da nuove analisi degli studi DISCOVER
In concomitanza con la presentazione al Congresso EULAR dei primi risultati dello studio COSMOS sull’impiego di guselkumab nell’artrite psoriasica (PsA), sono state presentate due sottonalisi degli studi registrativi di fase 3 DISCOVER 1 e 2, condotti rispettivamente in pazienti con malattia attiva che avevano una risposta inadeguata alle terapie standard, includendo soggetti (~30%) precedentemente trattati con farmaci biologici anti-TNF-alfa, e in pazienti che erano naïve ai trattamenti biologici e avevano una risposta inadeguata alle terapie standard.
Nella prima delle due nuove analisi presentate, è stata confermata l’efficacia e la sicurezza d’impiego dell’inibitore di IL-23 (subunità p19) fino a 2 anni in pazienti naive a trattamenti biologici e con risposta inadeguata alle terapie standard (DISCOVER 2).
Nella seconda analisi presentata al Congresso, invece, è stata documentata l’efficacia del trattamento in pazienti con PsA degli studi DISCOVER 1 e 2 su tutti i sei domini componenti l’indice BASDAI di attività di malattia.
Ecco di seguito una breve disamina delle due sottonalisi presentate al Congresso.
Prima analisi: efficacia e sicurezza guselkumab a 2 anni nello studio DISCOVER 2 (1)
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio DISCOVER 2 aveva documentato l’efficacia di guselkumab, inibitore selettivo di IL-23 somministrato a cadenza mensile o bimestrale, nel trattamento della sintomatologia articolare e cutanea, nell’inibizione della progressione del danno strutturale (utilizzato a cadenza mensile), nonché la safety del trattamento vs. placebo fino a 24 settimane in pazienti con PsA naive ai farmaci biologici. Lo studio, inoltre, aveva anche osservato l’esistenza di un rapporto rischio-beneficio favorevole fino ad un anno.
Nell’analisi presentata al Congresso, invece, i ricercatori hanno voluto valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento fino a 2 anni.
Nel dettaglio, DISCOVER 2 prevedeva che pazienti adulti naive ai farmaci biologici e con PsA attiva (≥5 conta articolazioni tumefatte [SJC] + ≥5 conta articolazioni dolenti [TJC]; CRP ≥0,6 mg/dl) venissero randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con:
– Guselkumab 100 mg a cadenza mensile
– Guselkumab 100 mg, somministrato inizialmente al tempo zero, dopo un mese e, successivamente, a cadenza bimestrale
– Placebo
Il protocollo del trial prevedeva un crossover da placebo a guselkumab 100 mg a cadenza mensile a 24 settimane.
L’efficacia clinica del trattamento (i termini di risposte ACR, PASI, IGA e HAQ-DI) è stata valutata in una popolazione modificata intention to treat (mITT) fino a 100 settimane. Inoltre, sono stati raccolti al tempo zero, nonchè dopo 24, 52 e 100 settimane, mentre la valutazione di safety è stata effettuata fino a 112 settimane.
Risultati principali di efficacia
Settecentododici pazienti su 739 (96%) randomizzati hanno continuato il trattamento con l’agente in studio fino a 24 settimane; a questo punto, 687 pazienti su 739 (93%) hanno proseguito con la terapia fino ad un anno, mentre 652 pazienti su 739 (88%) ha completato le 100 settimane di trattamento previste dal protocollo.
Dall’analisi dei dati è emerso un trend verso l’aumento della proporzione di pazienti trattati che raggiungeva la risposta ACR20 anche dopo 24 settimane; a 100 settimane, la percentuale di pazienti che soddisfacevano la risposta ACR20 era pari al 76% nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento mensile con guselkumab e al 74% in quello sottoposto a trattamento bimestrale con il farmaco.
Pattern di risposta similari sono stati osservati per le risposte ACR50/70, il punteggio di disabilità HAQ-DI e le risposte cutanee PASI90/100.
Anche i tassi di risposte IGA0/1 (pelle libera o quasi da lesioni psoriasiche) e di risposta PASI75 sono risultati consistenti fino a 100 settimane nei pazienti randomizzati a trattamento mensile e bimestrale con guselkumab.
Inoltre, i dati a 100 settimane per i pazienti passati da trattamento placebo a trattamento mensile con guselkumab sono risultati consistenti con quelli dei pazienti trattati ininterrottamente con il farmaco a cadenza mensile e bimestrale.
I miglioramenti dei punteggi SF-36 relativi alla qualità della vita – sia per la componente fisica (PCS) che per quella mentale (MCS) – si sono mantenuti fino a 100 settimane.
Quanto alla progressione radiografica di malattia (misurata dai punteggi vdH-S modificati per la PsA), lo studio ha rilevato tassi ridotti di avanzamento di malattia nel periodo compreso da un anno a 2 anni sia con il trattamento mensile con guselkumab (n= 227; 0,75) che con quello bimestrale (n=232; 0,46).
Nei pazienti passata da placebo a trattamento mensile con guselkumab (n=228), la progressione radiografica è stata pari a 1,12 durante le prime 24 settimane dello studio (ancora in trattamento con placebo), 0,51 dalla 24esima alla 100esima settimana (in trattamento mensile con guselkumab) e a 0,13 dalla 52esima alla 100esima settimana.
Safety
Fino alla 112esima settimana, l’incidenza di eventi avversi (AE), AE seri, AE che hanno portato all’interruzione del trattamento, infezioni, infezioni gravi e reazioni al sito di iniezione sono risultati generalmente consistenti con il periodo controllato vs. placebo e fino ad un anno.
Considerando i pazienti in: trattamento mensile (n=245) e bimestrale (n=248) con guselkumab, nonché quelli passati da placebo a trattamento mensile (n=238), è stato osservato che:
– il 9%, 9% e 7% di questi, rispettivamente, aveva sperimentato almeno un AE serio;
– Il 2%, 3% e 3% di questi, rispettivamente, aveva sperimentato almeno una infezione grave;
– due pazienti sottoposti a trattamento bimestrale con guselkumab (esofagite fungina, herpes zoster disseminato) e un paziente passato da trattamento con placebo a trattamento mensile con guselkumab (listeria meningitis) erano affetti da infezioni opportunistiche
– un paziente randomizzato a placebo è andato incontro a malattia infiammatoria intestinale
– nessun paziente è andato incontro a reazione anafilattica o a Tb attiva
Riassumendo
Da questa analisi post-hoc condotta in pazienti con PsA naive ai farmaci biologici è emerso che i miglioramenti osservati a seguito del trattamento con guselkumab sulla sintomatologia articolare e cutanea, sulla funzione fisica, nonchè i tassi ridotti di progressione radiografica di malattia, si mantengono fino a 2 anni dall’inizio della terapia. Anche la safety fino a 2 anni è risultata pressochè sovrapponibile con il profilo di sicurezza a 6 mesi e ad un anno, indipendentemente dalla posologia di somministrazione del farmaco e coerentemente al profilo di safety del farmaco documentato nei pazienti affetti da psoriasi.
Seconda analisi: efficacia guselkumab su componenti sintomatologia assiale legata alla PsA (2)
Obiettivi e disegno dello studio
Alcune analisi post-hoc degli studi DISCOVER 1 e 2 hanno suggerito l’efficacia di guselkumab nel migliorare la sintomatologia associata alle manifestazioni assiali di PsA.
Di qui la nuova analisi post-hoc dei due trial, che si è proposta di valutare l’efficacia del farmaco lungo tutte le componenti dell’indice BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), un indice di attività di malattia ad hoc in grado di intercettare il miglioramento della sintomatologia legata alle manifestazioni assiali di PsA attiva.
Gli studi DISCOVER 1 e 2 avevano reclutato pazienti con PsA attiva, randomizzati a iniezioni sottocutanee di guselkumab 100 mg (a cadenza mensile o a cadenza bimestrale dopo le prime due somministrazioni mensili) oppure di placebo.
Queste analisi post-hoc hanno incluso pazienti identificati dai ricercatori come affetti da sintomatologia assiale e sacroileite (previo esame radiografico o imaging a risonanza magnetica).
I punteggi BASDAI sono stati valutati al tempo zero e poi, rispettivamente, alle settimane 8, 16, 24 e 52.
I ricercatori hanno riportato i punteggi medi delle singole componenti del punteggio BASDAI fino ad un anno per gruppo di trattamento, mettendo in pool i dati dei due studi.
Inoltre, hanno determinato la proporzione di pazienti soddisfacenti la risposta BASDAI50.
Risultati principali
Le analisi hanno incluso 312 pazienti degli studi DISCOVER 1 e 2 (103 trattati con guselkumab a cadenza mensile; 91 con guselkumab a cadenza bimestrale; 118 trattati con placebo). I punteggi medi totali BASDAI al tempo zero erano pari, rispettivamente, a 6,4, 6,5 e 6,6.
Le caratteristiche demografiche e i punteggi medi al basale delle componenti del punteggio BASDAI (fatigue, dolore spinale, articolare, entesite, rigidità mattutina qualitativa e quantitativa) erano pressochè sovrapponibili tra i gruppi di trattamento.
Dai dati è emerso che, rispetto alla popolazione totale dei due studi, questo sottogruppo di pazienti si caratterizzava per livelli medi iniziali più elevati di CRP e una proporzione maggiore di pazienti con entesite, con una prevalenza di individui di sesso maschile.
I punteggi medi per tutte le sei componenti dell’indice BASDAI, includendo il dolore spinale, si sono ridotti fino a 24 settimane nei pazienti trattati con guselkumab, con una divaricazione degli effetti del trattamento rispetto al placebo osservata già a partire dall’ottava settimana.
Tali miglioramenti dei punteggi relativi alle componenti dell’indice BASDAI si sono mantenuti fino a 52 settimane.
Non solo: a 24 settimane, la proporzione di pazienti soddisfacenti la risposta BASDAI50 è risultata maggiore tra quelli trattati con guselkumab a cadenza mensile e bimestrale vs. placebo (38% e 40% vs. 19%).
Ad un anno, la media dei punteggi relativi alle componenti dell’indice BASDAI relativa ai pazienti passati per crossover da trattamento con placebo a trattamento mensile con guselkumab a 24 settimane è risultata simile quella dei pazienti randomizzati sin dall’inizio a trattamento con il farmaco. Inoltre, un trend simile è stato osservato per la risposta BASDAI50.
Riassumendo
In conclusione, tra i pazienti con PsA con sintomatologia assiale e sacroileite degli studi DISCOVER 1 e 2, il trattamento con guselkumab è risultato associato a punteggi medi più bassi relativi a tutte le sei componenti dell’indice BASDAI rispetto al placebo. Ciò è avvenuto già a partire dell’ottava settimana di trattamento, e il vantaggio si è mantenuto a 24 e a 52 settimane.
Bibliografia
1. McInnes I et al. Efficacy and safety of guselkumab, a monoclonal antibody specific to the p19-subunit of interleukin-23, through 2 years: results frome a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted in biologic-naive patients with active psoriatic arthritis. EULAR 2021; Abs.
2. Behrens F et al. Efficacy of guselkumab across BASDAI components in treating axial-related symptoms of psoriatic arthritis: results from two phase 3, randomized, placebo-controlled studies. EULAR 2021; Abs. AB0524