Disturbo depressivo maggiore: risultati positivi in fase 3 per zuranolone, farmaco innovativo per il trattamento della patologia
È stato annunciato che lo studio WATERFALL condotto con zuranolone 50 mg in pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo (p=0,0141) dei sintomi depressivi rispetto al placebo al giorno 15 come valutato dal punteggio totale alla 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17).
Lo studio WATERFALL ha randomizzato 543 adulti con MDD a ricevere zuranolone o placebo, una volta alla notte per due settimane. Insieme all’obiettivo principale dello studio di modificazione del punteggio totale HAMD-17 rispetto alla linea di base al giorno 15, gli endpoint secondari includevano il cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale del Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S), della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) e dell’Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A).
Un innovativo e rapido meccanismo d’azione
Gli antidepressivi a base di monoamine sono stati lo standard di cura per il trattamento cronico dell’MDD negli ultimi 60 anni. Sono trattamenti somministrati quotidianamente, che richiedono un’esposizione sufficiente e un uso continuo per mantenere l’effetto.
Lo zuranolone è un farmaco orale da assumere per due settimane, una volta al giorno, sotto studio per il trattamento dell’MDD e della depressione post-partum (PDD). È una molecola progettata per fornire potenzialmente un’opzione di trattamento sostenibile ad azione rapida e potrebbe rappresentare una svolta nell’attuale gestione della depressione, un disturbo comune ma grave di salute mentale.
Zuranolone è un farmaco da assumere una volta al giorno per due settimane costituito da uno steroide neuroattivo orale (NAS) modulatore allosterico positivo (PAM) del recettore GABA-A. Il sistema GABA è la principale via di segnalazione inibitoria del cervello e del sistema nervoso centrale e contribuisce in modo significativo alla regolazione della funzione cerebrale.
Zuranolone ha ottenuto la designazione breakthrough therapy dalla Food & Drug Administration degli Stati Uniti ed è in fase di valutazione come un potenziale trattamento ad azione rapida di due settimane per PPD e MDD.
Endpoint primario raggiunto, misurato mediante scala HAMD-17
Lo studio WATERFALL è stato uno studio pivotale, di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di zuranolone 50 mg in soggetti adulti dai 18 ai 64 anni con MDD (N =543) con un punteggio totale HAMD-17 =/> 24 allo screening e ail primo giorno prima di dosaggio.
Il punteggio medio di base HAMD-17 all’ingresso nello studio era di 26,8 nel gruppo in trattamento con zuranolone da 50 mg (n =268) e 26,9 nel gruppo placebo (n =269). Il 90,3% dei pazienti che hanno ricevuto zuranolone e l’87,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, ha completato lo studio.
I risultati top-line hanno mostrato che zuranolone era associato a una differenza di 1,7 punti rispetto al placebo nel punteggio totale HAMD-17 al giorno 15, con i pazienti responsivi che hanno mantenuto in media l’86,1% del loro miglioramento al giorno 42, ovvero quattro settimane dopo la fine del dosaggio.
Un simile mantenimento della risposta è stato osservato anche con la scala MADRS, dove le persone che hanno risposto allo zuranolone al giorno 15 hanno mantenuto l’87,6% della risposta al giorno 42. Anche se non statisticamente significativo, un vantaggio numerico a favore dello zuranolone è stato dimostrato al giorno 42. Inoltre, l’insorgenza rapida dell’effetto di trattamento con zuranolone è stata osservata nei risultati HAMD-17 nei giorni 3, 8 e 12.
Buon profilo di tollerabilità e sicurezza
Zuranolone è stato generalmente ben tollerato nello studio WATERFALL e ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente con i precedenti studi clinici. Gli eventi avversi erano coerenti con il profilo di sicurezza dello zuranolone visto fino ad oggi negli studi clinici.
L’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) nel gruppo dello zuranolone è stata del 60,1% (161/268) rispetto al gruppo placebo al 44,6% (120/269). La maggior parte dei TEAE era da lieve a moderata, con 8 (3,0%) e 3 (1,1%) gravi rispettivamente nei gruppi zuranolone e placebo.
I TEAE più comuni osservati in una quota pari o superiore al 5% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento si sono verificati prevalentemente durante il periodo di trattamento di 14 giorni. Questi eventi non sono stati gravi, e la maggior parte erano da lievi a moderati.
Nello specifico, la sonnolenza si è verificata nel 15,3% dei pazienti nel braccio dello zuranolone, rispetto al 3% per il placebo, mentre le vertigini sono state osservate a tassi rispettivamente del 13,8% e del 2,2% e la sedazione a tassi rispettivamente del 7,5% e dello 0,4%. I tassi di interruzione del farmaco in studio dovuti alle eventi avversi nei pazienti trattati con zuranolone sono stati del 3,4% (9/268) rispetto all’1,5% (4/269) in coloro che ricevevano placebo.
L’obiettivo perseguito per la il benessere dei pazienti
L’obiettivo degli sviluppatori del farmaco è immaginare un futuro diverso per il trattamento dell’MDD in cui i pazienti hanno la possibilità di sperimentare una risposta rapida che sia ben tollerata e possa consentire loro di rimanere meglio per lunghi periodi di tempo liberi da sintomi di depressione e da trattamenti cronici quotidiani ed effetti collaterali correlati.
«Sappiamo che l’MDD è episodico e lo zuranolone ha il potenziale per trattare i singoli epidodi. Gli studi clinici forniscono dati sull’uso sia a breve che a lungo termine dello zuranolone» ha dichiarato Anita H. Clayton, Chair of Psychiatry and Neurobehavioral Sciences, University of Virginia School of Medicine. «I dati suggeriscono che questo trattamento, se approvato, ha il potenziale per lavorare velocemente con un breve ciclo di terapia ben tollerato, con effetto mantenuto a lungo termine».
«L’MDD è una preoccupazione urgente per la salute mentale e, a differenza dei problemi di salute fisica in cui l’innovazione è all’ordine del giorno, molti dei trattamenti per MDD sono stati approvati per la prima volta più di due decenni fa» ha dichiarato Paul Gionfriddo, Presidente e CEO di Mental Health America (MHA). «Accogliamo con favore queste notizie e le potenzialità di un trattamento nuovo e innovativo che potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo la depressione».
I dati completi dello studio WATERFALL saranno condivisi nei futuri forum scientifici.