Insonnia: arrivano promettenti risultati in fase 3 per daridorexant, farmaco dal meccanismo d’azione innovativo
Un’indagine su pazienti con insonnia che hanno partecipato a due studi di fase 3 condotti con daridorexant ha riferito che «il miglioramento del funzionamento diurno» è stato il risultato più importante del trattamento della loro condizione. Lo studio è stato uno dei numerosi abstract sulla terapia orale con questo farmaco che sono stati presentati durante l’incontro virtuale SLEEP 2021.
Agonista del recettore 2 dell’orexina che migliora il funzionamento diurno
Daridorexant è un agonista del recettore 2 dell’orexina che è stato sviluppato per il trattamento dell’insonnia. Attualmente è in attesa di approvazione da parte della FDA, ha riferito Emmanuel Mignot, professore di Medicina del sonno alla Stanford University e che ha studiato l’agente farmacologico.
«Il sistema dell’orexina mantiene il cervello sveglio, quindi induce il sonno in modo differente rispetto ai classici ipnoinduttori ad azione benzodiazepinica come lo zolpidem, che agiscono diminuendo l’attività neuronale complessiva» ha detto.
I trattamenti tradizionali per l’insonnia possono causare difficoltà di memoria e sedazione mattutina, ha aggiunto Mignot, che ha scoperto la causa della narcolessia e la funzione principale del recettore dell’orexina 20 anni fa. «L’aspetto più notevole dello studio su daridorexant è che è stato dimostrato che migliora il funzionamento diurno» ha ribadito.
Condotta una survey sulle preferenze del paziente
I dati precedenti di fase 3 hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia di daridorexant. Per saperne di più sul farmaco, Sebastian Heidenreich, direttore associato alla ricerca della società di consulenza Evidera, e colleghi, hanno condotto (1) una valutazione rischio/beneficio mediante una survey sui 602 pazienti dagli studi di fase 3.
L’età media della coorte era di 58,6 anni; Il 68% erano donne e il 28,3% aveva un punteggio all’Insomnia Severity Index “severo”.
A tutti gli intervistati è stato chiesto di effettuare i trade-off terapeutici su sette esiti: “tempo di addormentamento”, “tempo totale di sonno”, “funzionamento diurno”, “probabilità di vertigini/stordimenti diurni”, “probabilità di pensieri anomali e cambiamenti comportamentali”, “probabilità di cadute nella notte” e “sospensione del trattamento”.
Heidenreich e colleghi hanno riferito che i pazienti hanno valutato in modo significativo tutti e sette gli esiti, ma il miglioramento del funzionamento diurno e l’evitamento della sospensione del trattamento erano i più importanti.
I pazienti erano anche disposti ad accettare un ulteriore rischio del 18,8% (P < 0,001) per pensieri anomali e cambiamenti comportamentali per un miglioramento del funzionamento diurno da “difficoltà di funzionamento a funzionamento limitato”, secondo i ricercatori.
La valutazione del rischio-beneficio centrata sul paziente ha anche rivelato che i pazienti preferivano dosi di daridorexant da 50 mg e 25 mg rispetto al placebo e la dose da 50 mg rispetto a quella da 25 mg, «anche dopo aver tenuto conto dell’incertezza degli esiti clinici” (P per entrambi i confronti <0,001), secondo Heidenreich e colleghi.
Assenti sintomi di astinenza o effetti rebound
In un’altra analisi degli studi di fase 3, Damien Leger, direttore del Clinical Sleep and Vigilance Center dell’Université de Paris, ha valutato gli effetti di daridorexant dopo l’interruzione del trattamento (2).
Il primo studio includeva 851 pazienti di età compresa tra i 18 e i 64 anni che avevano ricevuto placebo, 25 mg o 50 mg di daridorexant, e il secondo studio includeva 852 pazienti di età pari o superiore a 65 anni a cui era stato somministrato placebo, 10 mg o 25 mg di daridorexant.
Dopo circa 3 mesi di trattamento, entrambi gli studi hanno avuto un periodo di runout del placebo di 7 giorni, in singolo cieco, per valutare i sintomi di astinenza dei pazienti e l’insonnia da rimbalzo.
Leger e colleghi non hanno riscontrato alcun aumento dei punteggi al Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire dal momento in cui i pazienti hanno interrotto il trattamento fino alla fine del periodo di runout del placebo e nessun punteggio ha superato i 20 punti.
Nel complesso, Leger e colleghi hanno detto che non c’erano prove di astinenza da farmaco. Inoltre, i minuti medi di insorgenza di veglia-dopo-sonno e sonno latenza-a-sonno persistente sono scesi dalla linea di base al periodo di runout del placebo mentre il tempo di sonno totale soggettivo è aumentato, suggerendo ai ricercatori che non ci sono stati effetti di rimbalzo.
QuestI risultati forniscono «una profonda comprensione del profilo di sicurezza e tollerabilità di daridorexant» ha detto Antonio Olivieri, senior vice president e head of global medical affairs di Idorsia Pharmaceuticals, l’azienda sviluppatrice del farmaco, e suggeriscono che daridorexant potrebbe essere un «trattamento innovativo per l’insonnia» ha aggiunto.
Positivo nella sottopopolazione con apnea ostruttiva del sonno
Altri due abstract presentati all’incontro virtuale SLEEP hanno mostrato che daridorexant era sicuro e migliorava il sonno in un sottoinsieme di pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA). “L’OSA è molto diffusa e spesso si verifica in concomitanza con l’insonnia» ha detto Olivieri.
«In questi pazienti con depressione delle vie respiratorie, sono necessari farmaci per il sonno che non compromettano la respirazione notturna, migliorando al contempo il sonno» ha precisato.
I ricercatori di Idorsia e di diversi centri del sonno europei hanno analizzato i dati di uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due periodi, che ha coinvolto 25 pazienti con OSA lieve o moderata. Uno dei pazienti aveva lievi sintomi di insonnia prima dello studio.
A tutti i pazienti è stato chiesto di assumere una dose di 50 mg di daridorexant o placebo ogni notte per 5 notti consecutive. I ricercatori hanno riferito che, rispetto al placebo, daridorexant ha aumentato la durata media del tempo totale di sonno.
L’agonista del recettore 2 dell’orexina 2 ha anche ridotto la latenza media al sonno persistente, diminuito l’insorgenza media di veglia-dopo-sonno, prolungata la lunghezza del sonno nella seconda parte della notte e ha ridotto la lunghezza dei risvegli e il loro numero totale.
Prossimi passi regolatori negli USA
La FDA ha accettato la nuova domanda di approvazione del farmaco di daridorexant a marzo, secondo un comunicato stampa di Idorsia Pharmaceuticals. L’azienda ha dichiarato di sperare di rendere il prodotto disponibile negli Stati Uniti durante i primi 6 mesi del 2022.
«Ora siamo pronti a lavorare con la FDA per rispondere a qualsiasi domanda che possa sorgere riguardo all’effetto del daridorexant sul sonno, sul funzionamento diurno e sul suo profilo di sicurezza» ha dichiarato il CEO di Idorsia Pharmaceuticals Jean-Paul Clozel, nel comunicato stampa.
1) Heidenreich S, et al. Abstract 343. SLEEP, 2021
2) Leger D, et al. Abstract 348. SLEEP, 2021.