Amiloidosi da transtiretina: da nuove ricerche arriva la prima conferma nell’uomo che l’editing genetico Crispr-Cas9 funziona anche in vivo
Il primo rapporto al mondo da una sperimentazione clinica di editing del genoma realizzata all’interno del corpo umano contiene buone notizie per Intellia Therapeutics. Ieri, nel corso di un meeting scientifico di neurologi, i ricercatori hanno detto che i primi pazienti che hanno ricevuto il trattamento di gene-editing di Intellia hanno mostrato riduzioni della proteina anomala causa di un disturbo ereditario del fegato noto come amiloidosi da transtiretina altrettanto buoni, se non migliori, di quello che è ottenibile con i migliori farmaci attualmente disponibili. Non ci sono stati evidenti problemi di sicurezza.
Il farmaco, che prende il nome di NTLA-2001, utilizza la piattaforma proprietaria non virale di nanoparticelle lipidiche (LNP) di Intellia, è la prima terapia CRISPR sperimentale ad essere somministrata per via sistemica. La terapia è composta da RNA guida specifico per il gene che causa la malattia e da RNA messaggero che codifica la proteina Cas9.
Questa non è la prima volta che CRISPR è stato usato come terapia. Vertex e CRISPR Therapeutics lo hanno usato per trattare efficacemente la malattia falciforme e la beta-talassemia. Accademici e altre aziende hanno, con un po’ meno successo, l’hanno usata nei trattamenti per il cancro e l’HIV. Ma in ogni caso, i ricercatori hanno rimosso le cellule staminali del sangue dai pazienti, le hanno modificate in laboratorio e poi restituite al paziente – una procedura più semplice, più sicura e più controllabile.
La maggior parte delle condizioni, però, non può essere affrontata modificando le cellule al di fuori del corpo. Malattie genetiche devastanti come la fibrosi cistica e la distrofia muscolare di Duchenne potrebbero essere trattate attraverso l’editing genico CRISPR, ma solo se i ricercatori possono fornire la terapia direttamente ai pazienti. Lo stesso vale per alcuni dei disturbi più comuni in cui le aziende stanno cercando di applicare la tecnologia, come le malattie cardiache.
I dati sono stati annunciati alla riunione annuale della Peripheral Nerve Society, in una presentazione del coordinatore della sperimentazione di fase 1, Julian Gillmore, un professore al Royal Free Hospital del Regno Unito. Un rapporto è apparso contestualmente anche sul The New England Journal of Medicine.
Quest’anno, le azioni di Intellia sono salite oltre il 60%, a una chiusura di venerdì di $88.83, come l’eccitazione costruita sopra la pipeline della società di trattamenti che applicano la tecnologia di gene-editing noto come Crispr-Cas9, per la cui scoperta lo scorso anno Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno vinto il premio Nobel.
Il trattamento sperimentale di Intellia ripara un gene errante che causa l’amiloidosi della transtiretina, o ATTR e che determina un accumulo nei nervi e nel cuore di una proteina (l’amiloide) mal ripiegata che è spesso fatale.
Queste proteine si possono accumulare localmente, causando relativamente pochi sintomi, oppure in modo diffuso, coinvolgendo molti organi e causando una grave insufficienza multiorgano. L’amiloidosi può verificarsi de novo o essere secondaria a varie infezioni, condizioni infiammatorie o neoplastiche.
I dati provvisori sui primi sei pazienti nel trial di fase 1 hanno mostrato che una singola dose del trattamento ha ridotto i livelli ematici della proteina ATTR dannosa di una media dell’87%, e un paziente che ha visto un calo addirittura del 96% dopo il primo mese. Dosi più elevate sono state pianificate per alcuni futuri partecipanti allo studio, quindi le prestazioni a bassa dose sono probabilmente migliori di quello che Intellia si aspettava.
I dati incoraggianti sono anche una buona notizia per il partner di Intellia nello sviluppo del trattamento, Regeneron Pharmaceuticals, che dividerà i profitti se il trattamento raggiungerà il mercato. Ma se il loro trattamento a dose singola si rivelerà efficace anche su numeri più ampi di pazienti, potrebbe essere una notizia meno gradita per Pfizer e Alnylam Pharmaceuticals, due aziende con nuovi farmaci in rapida crescita per il trattamento dell’amiloidosi ATTR.
Vyndaqel e Vyndamax di Pfizer non impediscono al fegato dei pazienti di produrre le proteine ATTR mal piegate, ma i farmaci rendono le proteine meno dannose. Le infusioni di Onpattro o Vutrisiran di Alnylam sono considerate all’avanguardia perché possono bloccare la produzione della maggior parte delle proteine dannose e ridurre i livelli nel sangue dell’80% o più.
“L’effetto medio è già oltre quello che si vede con altre modalità di trattamento”, ha detto il CEO Leonard. “Abbiamo un paziente con oltre il 96% di riduzione dalla linea di base. Questo non succede con gli altri farmaci”. La sicurezza del trattamento, finora, permetterà ai ricercatori di provare dosi più elevate della terapia Crispr nello studio di fase 1. Leonard spera che dosi più elevate potrebbero raggiungere un “knockdown” ancora migliore dei livelli di proteina ATTR.
Quando la clearance del sangue si avvicina al 100%, i benefici aumentano logaritmicamente, dice, sollevando la possibilità che il trattamento non solo fermi il danno fatto dall’amiloidosi ATTR, ma lo inverta. Ci sono circa 50.000 persone in tutto il mondo nate con ATTR, e tra 200.000 e 500.000 che lo sviluppano più tardi nel corso della vita come risultato di mutazioni cumulative.
Intellia è stata una delle tre aziende formate per sfruttare il gene-editing Crispr-Cas9, tutte nate entro pochi mesi dalla scoperta di Charpentier-Doudna. Crispr Therapeutics (CRSP) e Editas Medicine (EDIT) stanno anche sponsorizzando studi clinici di trattamenti che mirano a modificare i geni difettosi utilizzando la capacità delle molecole Crispr-Cas9 di concentrarsi su una specifica sequenza di DNA e tagliarla. Editas ha effettivamente lanciato il primo trial clinico di editing Crispr in-body, ma sta prendendo di mira un raro disturbo dell’occhio nel suo primo trial clinico e non riporterà i suoi dati fino alla fine di quest’anno. Crispr Therapeutics ha trattato più pazienti nei suoi studi clinici rispetto a Intellia e Editas, ma queste terapie – per il cancro e la malattia falciforme – sono eseguite fuori dal corpo: Le cellule di un paziente sono raccolte, modificate in laboratorio, ex-vivo, e poi reinfuse.
Le tecnologie utilizzate per il trattamento in-vivo di Intellia per l’amiloidosi ATTR potrebbero essere adattate per l’editing in-vivo di altri disturbi genomici, e l’azienda ha altri studi clinici in preparazione. Intellia ha anche lavorato su applicazioni ex-vivo di Crispr, e martedì, la società ha annunciato che avrebbe contribuito uno di quei progetti a una nuova società finanziata con 250 milioni di dollari da Blackstone (BX).