Sclerosi sistemica: identificati biomarcatori predittivi della progressione di malattia e del rischio di mortalità per i pazienti
Sia la valutazione quantitativa dell’estensione della malattia polmonare interstiziale nei pazienti affetti da sclerosi sistemica (SSc) che i livelli di alcune proteine rilevate in campioni di lavaggio broncoalveolare sarebbero in grado di predire la mortalità e la progressione di malattia.
Queste le conclusioni emerse da due analisi post-hoc degli studi Scleroderma Lung Study I e II (1,2), presentate nel corso del recente congresso EULAR, che si sono proposte l’obiettivo di migliorare le capacità prognostiche attuali nei pazienti affetti da interstiziopatia polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD).
Razionale e obiettivo delle due analisi post-hoc
Per quanto la capacità vitale forzata (FVC) sia frequentemente utilizzata come un biomarcatore per la sopravvivenza in molto trial sulla SSc-ILD, esistono altri fattori che possono influenzare questo parametro, come la debolezza dei muscoli respiratori e la fibrosi cutanea. Non solo: è stato anche osservato che la FVC è scarsamente correlata con alcuni outcome riferiti dai pazienti (PRO).
Su questi presupposti sono state implementati due studi che hanno valutato il potenziale di alcuni biomarcatori radiografici e proteici in grado di predire la mortalità e identificare i pazienti a rischio di progressione di ILD.
E’ stato ipotizzato, inoltre, un possibile impiego di questi biomarcatori come aiuto nel processo di identificazione dei pazienti che potrebbero trarre maggior beneficio dalle terapie immunosoppressive.
Il primo studio ha scoperto che il tracciamento dell’estensione quantitativa di ILD (QILD) nel tempo con tomografia computerizzata a risoluzione elevata (HRCT) è stato in grado di predire outcome più sfavorevoli e potrebbe essere utilizzato come endpoint surrogato di mortalità nei pazienti con SSc-ILD.
L’’altro studio ha identificato le associazioni esistenti tra proteine specifiche provenienti da campioni lavaggio broncoalveolare (BAL) e la probabilità di progressione di ILD, per quanto alcune associazioni siano risultate dipendenti dal trattamento impiegato.
Prima analisi post-hoc: disegno e risultati principali (1)
Nella prima analisi presentata al Congresso, sono stati presi in considerazione sia i dati dello Scleroderma Lung Study I, che aveva coinvolto 158 pazienti con SSc-ILD randomizzati a trattamento con ciclofosfamide o placevo per 12 mesi, sia quelli dello Scleroderma Lung Study II, che aveva incluso 142 pazienti con SSc-ILD randomizzati a trattamento con micofenolato per 24 mesi o con ciclofosfamide per 12 mesi. A questa fase ne seguiva un’altra di pari durata (12 mesi), che prevedeva il trattamento con placebo.
I ricercatori hanno calcolato il QILD a livello polmonare in toto al basale e, rispettivamente, a 12 mesi nel primo e a 24 mesi nel secondo trial. Va detto, però, che solo 82 pazienti del primo trial e 90 del secondo sono stati sottoposti a esame HRCT.
Dai dati è emerso che le caratteristiche demografiche e quelle di malattia erano simili tra i due gruppi di pazienti nelle scansioni di follow-up.
Il follow-up è continuato per 12 anni nei pazienti del primo trial e per 8 anni nel secondo. I ricercatori hanno messo a confronto i tassi di sopravvivenza del 41% dei partecipanti del primo trial e del 31% di quelli del secondo che presentavano i punteggi QILD più sfavorevoli (incremento percentuale di almeno il 2%) con quello dei partecipanti che mostravano punteggi stabili o migliorati (incremento percentuale <2%).
I partecipanti di entrambi i trial hanno mostrato una sopravvivenza a lungo termine significativamente peggiore se i loro punteggi QILD erano aumentati di almeno due punti percentuali al follow-up (p=0,01 per lo Scleroderma Lung Study I e p=0,019 per lo Scleroderma Lung Study II).
L’associazione non risultava, invece, statisticamente significativa dopo aggiustamento dei dati in base ai livelli di FVC al basale, all’età e al punteggio cutaneo modificato di Rodnan nel primo trial (HR=1,98; p=0,89), mentre ha mantenuto la significatività statistica per i partecipanti al secondo trial (HR=3,86; p=0,014).
Nel complesso, dunque, i dati delle coorti di due trial clinici indipendenti hanno dimostrato che la progressione radiografica di SSc-ILD a 1 e a 2 anni si associa ad una sopravvivenza a lungo termine deteriorata.
In entrambi i casi, peraltro, la FVC non è stata in grado di predire la mortalità in modo statisticamente significativo in nessuno dei due trial, mentre QILD sembra funzionare meglio come predittore della sopravvivenza. E, quindi, potrebbe rappresentare un outcome surrogato migliore della funzionalità e della sopravvivenza di questi pazienti rispetto alla FVC.
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ammesso alcuni limiti metodologici intrinseci del loro lavoro, quali la mancanza di referti HRCT per tutti i partecipanti ai due trial, nonché il timing differente (1 e 2 anni) utilizzato per la valutazione all’esame HRCT.
Il valore più elevato di hazard ratio di peggioramento della QILD nel secondo trial potrebbe suggerire che la valutazione a 2 anni fornisce dati più affidabili come biomarcatore.
Seconda analisi post-hoc: disegno e risultati principali (2)
Nella seconda analisi presentata al Congresso, i ricercatori hanno valutato l’esistenza di associazioni tra le variazioni dell’estensione di SSc-ILD a livello radiografico e i livelli di 68 proteine estratte da campioni di lavaggio broncoalveolare (BAL).
Ciò nella consapevolezza che la capacità di stratificare i pazienti a rischio di interstiziopatia polmonare al tempo della diagnosi e di predire i pazienti con decorso di malattia stabile vs. progressivo potrebbe rappresentare il fattore cruciale sul quale prendere importati decisioni per il trattamento di questi pazienti.
In questa seconda analisi sono stati presi in esame solo i dati provenienti dalla Scleroderma Lung Study I. Su 158 partecipanti al trial, 144 erano stati sottoposti a broncoscopia; ciò ha consentito di raccogliere campioni di lavaggio BAL da 103 pazienti.
I ricercatori hanno determinato l’estensione della fibrosi radiografica dei polmoni in toto, insieme ad una analisi quantitativa mediante HCRT del torace, sia al basale che a 12 mesi.
Per quanto lo studio abbia identificato alcune associazioni statisticamente significative tra alcune proteine e le variazioni di fibrosi radiografica, è emerso, però, che i livelli di proteine al basale erano associati in modo differente con il decorso di ILD in base allo stato del trattamento.
Per esempio, l’associazione tra l’innalzamento dei livelli di alcune proteine e un punteggio indicativo di fibrosi radiografica estesa nei pazienti del gruppo placebo è stata documentata per le proteine sotto indicate:
– GM-CSF
– IL-1
– MCP-3
– CCL-5
– TGF-beta
– HGF
– Fattore cellule staminali
– IL-4
– TGF-alfa
Non solo: gli incrementi di queste proteine sono stati in grado di predire un miglioramento della fibrosi radiografica nei pazienti che avevano assunto ciclofosdamide.
Da ultimo, indipendentemente dal trattamento, i ricercatori hanno identificato anche un’associazione tra livelli più elevati di fractalchina e punteggi radiografici indicativi di fibrosi estesa e tra livelli più elevati di IL-7 e un miglioramento dei punteggi radiografici di fibrosi.
Dopo aggiustamento dei dati in base al braccio di trattamento considerato e alla severità di ILD al basale, lo studio ha mostrato il permanere di associazioni significative tra la variazione del punteggio radiografico di fibrosi e i livelli di IL-1, MCP-3, IL-7 e CCL-5.
Riassumendo
In conclusione, i dati delle due analisi post-hoc sottolineano come la scoperta di biomarker sia centrale nella capacità di stratificare il rischio nei pazienti con SSc-ILD. Pertanto, la comprensione di come i biomarcatori siano in grado di predire gli outcome nei pazienti trattati e non trattati potrebbe migliorare l’approccio personalizzato alla terapia in questi pazienti e rendere possibile la scoperta di nuovi possibili target di trattamento.
Bibliografia
1) Volkmann E et al. Short-term changes in the radiographic extent of interstitial lung disease predict long-term mortality in systemic sclerosis. EULAR 2021; Oral Communication OP0267
2) Volkmann E et al. Treatment status affects how pulmonary biomarkers predict progression of systemic sclerosis-related interstitial lung disease. EULAR 2021; Oral Communication OP0268