Leucemia linfatica cronica: lo studio GLOW conferma i benefici della terapia di combinazione ibrutinib e venetoclax, orale e a durata fissa
Presentati all’European Hematology Association (EHA) 2021 i primi risultati dello studio GLOW, un trial di fase 3 che ha valutato la terapia a durata fissa di ibrutinib più venetoclax (I+V) rispetto alla terapia clorambucile più obinutuzumab (Clb+O) per il trattamento in prima linea di pazienti anziani o unfit con leucemia linfatica cronica (LLC).
La terapia I+V per via orale, una volta al giorno, si è rivelata superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla Clb+O; inoltre, I+V ha migliorato significativamente la profondità e la durata della remissione.
Con I+V, l’85 per cento dei pazienti ha mantenuto la malattia minima residua non rilevabile (uMRD) nel sangue periferico (PB) per un anno dopo la fine del trattamento. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di I+V è stato in linea con i profili di sicurezza conosciuti di ibrutinib e venetoclax e per il trattamento della LLC nella popolazione anziana con comorbidità.
“Nello studio GLOW sono stati combinati due trattamenti molto attivi per i tumori ematologici, per creare un regime terapeutico complementare con la speranza che le risposte profonde ottenute possano mantenere i pazienti in remissione senza necessità di trattamento”, spiega Arnon Kater, deputy head of haematology, University of Amsterdam Faculty of Medicine. “I dati dello studio hanno mostrato che ibrutinib in combinazione con venetoclax – somministrato per via orale, una volta al giorno, a durata fissa – ha superato un regime standard di chemio-immunoterapia in pazienti anziani o unfit, dando una chiara indicazione del fatto che questo trattamento ha il potenziale di migliorare la profondità della risposta e, quindi, estende il tempo alla progressione rispetto alla terapia standard”.
Lo studio GLOW ha valutato l’efficacia e la sicurezza di I+V, in prima linea a durata fissa, rispetto a Clb+O in pazienti anziani con LLC o in pazienti di età compresa tra i 18 e i 64 anni, classificati unfit per via di un indice di comorbidità CIRS (cumulative illness rating scale) superiore a sei o clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min. L’indice di comorbidità CIRS indica, tramite un punteggio, lo stato di salute del paziente valutando la presenza di comorbidità, correlate o meno alla LLC, indicando lo stato di salute del paziente. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con delezione p17 o mutazioni TP53. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei due diversi trattamenti in esame in base allo stato mutazionale del gene della regione variabile della catena pesante dell’immunoglobulina (IgHV) e allo stato della delezione 11q. I pazienti nel braccio I+V hanno ricevuto tre cicli di terapia lead-in di ibrutinib seguiti da 12 cicli di terapia combinata, tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento indipendentemente dallo stato della malattia minima residua (MRD). Nello studio, 106 pazienti hanno ricevuto I+V e 105 hanno ricevuto Clb+O (N=211; età mediana 71 anni).
A un follow-up mediano di 27,7 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), era superiore con la terapia I+V a durata fissa rispetto a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0,216, intervallo di confidenza [IC] al 95 per cento, 0,131-0,357; p<0,0001); il miglioramento della PFS in relazione al trattamento con I+V è stato osservato nei sottogruppi predefiniti, che includevano i pazienti più anziani e quelli unfit. Per il gruppo I+V la PFS mediana non è stata raggiunta e per Clb+O è stata di 21 mesi (IC 95 per cento, 16,6-24,7). A tre mesi dalla fine del trattamento (EOT+3), il tasso di uMRD era significativamente più alto per I+V rispetto a Clb+O nel midollo osseo (51,9 per cento vs 17,1 per cento; p<0,0001) e nel sangue periferico (54,7 per cento vs 39,0 per cento; p=0,0001). Secondo la valutazione IRC, i tassi di risposta completa (CR) (compresa la risposta completa con recupero ematologico incompleto) erano significativamente più alti per I+V a durata fissa rispetto a Clb+O (38,7 per cento vs 11,4 per cento; p<0,0001).
Le risposte con I+V a durata fissa sono state persistenti dopo la fine del trattamento (EOT); l’84,5 per cento (49/58) dei pazienti ha mantenuto la uMRD del sangue periferico da EOT+3 a EOT+12 mesi. Per questo motivo, con un follow-up mediano di 27,7 mesi, il periodo di tempo alla successiva terapia antitumorale è risultato più esteso con I+V rispetto a Clb+O (HR 0,143 [IC 95 per cento, 0,05-0,41]).
Gli eventi avversi (AE) di grado 3 o superiore più comuni per il trattamento con I+V a durata fissa sono stati neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili (34,9 per cento), infezioni (17 per cento), diarrea (10,4 per cento); per il trattamento con Clb+O sono stati neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili (49,5 per cento), trombocitopenia (20 per cento) e infezioni (11,4 per cento). I decessi durante il trattamento si sono verificati in sette pazienti con I+V a durata fissa e in due pazienti con Clb+O. Al momento dell’analisi, i dati di sopravvivenza globale erano non valutabili; si contavano undici morti nel braccio I+V a durata fissa e dodici nel braccio Clb+O.
Lo studio GLOW è parte di un programma di sviluppo globale per valutare il potenziale della terapia con ibrutinib a durata fissa in pazienti con LLC precedentemente non trattati, che comprende anche la coorte a durata fissa dallo studio di fase 2 CAPTIVATE presentato all’American Society of Clinical Oncology 2021.3
“Ibrutinib e venetoclax hanno meccanismi d’azione complementari e, sulla base dei promettenti risultati degli studi CAPTIVATE e GLOW, dimostrano che questo regime può fornire un trattamento efficace e flessibile per i pazienti con LLC che cercano un’opzione terapeutica a durata fissa”, afferma Craig Tendler, Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Oncology, Janssen Research & Development, LLC. “Considerando entrambi gli studi, più di 400 pazienti, appartenenti a diverse classi di età e di stato fisico dei pazienti con LLC che necessitano una terapia in prima linea, sono stati trattati con ibrutinib in combinazione con venetoclax per una durata limitata nel tempo, dimostrando l’efficacia di ibrutinib in questo regime”.
“Ibrutinib è stato somministrato a più di 230.000 pazienti in tutto il mondo e continua ad essere un pilastro nel trattamento della LLC”, conclude Edmond Chan, EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Ltd. “Il nostro obiettivo è sempre stato quello di affrontare i bisogni insoddisfatti dei pazienti e migliorarne la qualità di vita. Questi ultimi dati sono un incoraggiante passo avanti, poiché ci dicono che ibrutinib potrebbe essere un’opzione sia per i pazienti che richiedono un trattamento continuo sia per coloro che necessitano un trattamento a durata fissa”.