Diabete di tipo 2: epfeglenatide, agonista del recettore del GLP-1 basato su exendina-4, riduce eventi cardiovascolari e progressione di malattia renale
Un nuovo agonista del recettore del GLP-1 basato su exendina-4, epfeglenatide, ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari (CV) del 27% e la progressione della malattia renale del 32% rispetto al placebo in adulti ad alto rischio con diabete di tipo 2, con o senza terapia inibitoria SGLT2 di fondo. È quanto dimostrano i dati dello studio AMPLITUDE-O, presentato all’American Diabetes Association (ADA) Scientific Sessions e pubblicato contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Lo studio ha evidenziato in particolare che l’efpeglenatide in somministrazione settimanale era sicura per i pazienti ad alto rischio e i benefici CV e renali erano simili ad altri agonisti del recettore del GLP-1 a base umana della classe, ha detto Hertzel C. Gerstein, professore di ricerca sul diabete presso la McMaster University e l’Hamilton Health Sciences (Canada).
Molti partecipanti in terapia di fondo con inibitori SLGT2
Lo studio è stato anche il primo grande studio di esiti CV per valutare l’uso di un GLP-1ra in una popolazione in terapia di fondo con inibitori SGLT2 – il 15% dei partecipanti allo studio, ha detto. «Sappiamo che gli inibitori SGLT2 sono cardioprotettivi come pure gli agonisti del recettore GLP-1» ha affermato Gerstein. «Nessuno studio però ha mai esaminato gli effetti di entrambi i farmaci presi insieme».
Siamo stati lieti di vedere che non c’erano differenze specifiche con o senza l’uso concomitante dell’inibitore SGLT2, ha commentato. È rassicurante e dimostra che possiamo utilizzare questi farmaci insieme dal punto di vista CV e i benefici potrebbero probabilmente essere additivi».
Primo nella classe con struttura non basata sulla molecola umana
Quattro agonisti del recettore GLP-1 con strutture basate sul GLP-1 umano hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi CV in adulti con diabete di tipo 2. L’effetto di un agonista del recettore GLP-1 a base di exendina-4, efpeglenatide, sugli esiti CV e renali negli adulti ad alto rischio con diabete di tipo 2 era incerto.
Gerstein e colleghi hanno analizzato i dati di 4.076 adulti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia cardiovascolare (CVD) o malattia renale più almeno un fattore di rischio CV (età media: 65 anni; 33% donne; 87% caucasici), reclutati da 344 siti in 28 paesi. All’interno della coorte, la durata media del diabete era di 15,4 anni, il 90% aveva una CVD precedente e il 32% un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 60 mL/min/1,73 m2.
I ricercatori hanno assegnato casualmente ai partecipanti efpeglenatide 4 mg o 6 mg per via sottocutanea una volta alla settimana (n = 2.717) o placebo (n = 1.359), con randomizzazione stratificata in base all’uso di un inibitore SGLT2 (n = 618).
«Questo studio è stato progettato con la consapevolezza che molti sarebbero stati in trattamento con un inibitore SGLT2, quindi abbiamo stratificato la randomizzazione per garantire un equilibrio nell’uso degli SGLT2» ha specificato Gerstein. «Questo ci ha permesso di valutare se c’era qualche differenza per l’uso dell’inibitore SGLT2 di base».
Esito primario cardiovascolare, superiorità rispetto al placebo
L’esito primario è stato il primo evento CV maggiore avverso, un composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte da cause CV o indeterminate.
Durante un follow-up mediano di 1,81 anni, si sono verificati eventi avversi maggiori CV incidenti in 189 partecipanti (7%) assegnati a efpeglenatide (3,9 eventi ogni 100 persone-anno) e in 125 partecipanti (9,2%) assegnati al placebo (5,3 eventi ogni 100 persone-anno), per un HR di 0,73 (95% CI 0,58-0,92; P <0,0001 per inferiorità; P = 0,0069 per superiorità).
L’HR per l’esito secondario espanso di eventi CV maggiori avversi, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile è stato di 0,79 per efpeglenatide vs placebo (95% CI 0,65-0,96).
Diminuita la progressione della malattia renale
I dati relativi a studi di esito CV di grandi dimensioni hanno mostrato un beneficio CV coerente con la classe dell’agonista del recettore GLP-1. Tuttavia, ci sono meno informazioni disponibili riguardo al beneficio renale, ha detto Richard E. Pratley, cattedra Samuel E. Crockett nella ricerca sul diabete e direttore medico dell’AdventHealth Diabetes Institute, durante una presentazione sugli esiti renali.
I partecipanti ad AMPLITUDE-O avevano la più alta prevalenza di malattia renale rispetto a tutti gli altri studi condotti con agonisti del recettore GLP-1. I dati dello studio hanno mostrato che efpeglenatide ha diminuito significativamente l’albuminuria, lo sviluppo di macroalbuminuria e il tasso di declino dell’eGFR, ha affermato Pratley.
Inoltre, efpeglenatide ha significativamente diminuito l’insorgenza dell’esito renale composito di nuova macroalbuminuria, calo dell’eGFR superiore al 40%, terapia sostitutiva renale o eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73 m2.
Un evento composito di esito renale, definito come una diminuzione della funzione renale o lo sviluppo di macroalbuminuria, si è verificato in 353 partecipanti (13%) assegnati a efpeglenatide e in 250 pazienti (18,4%) del gruppo placebo, per un HR di 0,68 (95% CI 0,57-0,79). Gli effetti erano simili in tutti i sottogruppi, inclusi quelli ai quali era prescritta una terapia con inibitore SGLT2, ha specificato Pratley.
«Come è già stato sottolineato, abbiamo avuto uno dei più alti tassi di utilizzo di inibitore SGLT2 di fondo e, come abbiamo visto, gli inibitori SGLT2 sono associati al beneficio renale» ha detto Pratley. «Abbiamo chiesto se l’uso di inibitori SGLT2 avesse influito sul beneficio renale. La risposta è che non l’aveva fatto. Indipendentemente dall’uso di inibitori SGLT2, non c’era alcuna differenza significativa nei due gruppi».
Diarrea, stitichezza, nausea, vomito e gonfiore sono stati più comunemente segnalati tra i partecipanti assegnati a efpeglenatide vs placebo, in linea con il profilo di eventi avversi previsto della classe degli agonisti del recettore GLP-1.
Ulteriore rassicurazione sulla classe farmacologica
«Questo è il primo studio di esito a mostrare una riduzione dei risultati CV con un GLP-1 basato su exendina-4» ha sottolineato Gerstein. «Prima di questo, si diceva che solo la GLP-1 umana riduceva gli esiti CV. Questo studio dice che non è vero. Non è importante se un agonista del recettore GLP-1 sia strutturalmente simile a uno rispetto all’altro della classe».
Dal punto di vista della cardioprotezione, Gerstein ha detto che i dati AMPLITUDE-O mostrano che efpeglenatide è paragonabile ad altri agonisti del recettore GLP-1 come liraglutide, semaglutide o dulaglutide. «Questo non è uno studio “testa a testa” e non possiamo dire se un farmaco è peggiore o migliore» ha detto Gerstein. «Da un beneficio punto di vista cardioprotettivo, efpeglenatide è proprio in linea con la classe nel suo complesso».
«Abbiamo una riduzione chiara e inequivocabile dell’esito CV primario e degli esiti CV secondari e renali. Il messaggio più importante di questo studio è che fornisce ancora più fiducia e rassicurazione sulla classe degli agonisti del recettore GLP-1, con un altro esempio di farmaco efficace».
Bibliografia
Gerstein HC, et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. ADA 2021.
Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 28. doi: 10.1056/NEJMoa2108269. Epub ahead of print.
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