Sclerosi multipla: il farmaco sperimentale ublituximab, un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato, ha ridotto significativamente le recidive
L’analisi comparativa dei risultati di due studi di fase 3 – ULTIMATE I e ULTIMATE II – mostra che il farmaco sperimentale ublituximab, un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato, ha ridotto significativamente il tasso di recidiva annualizzato (ARR) e i parametri RM rispetto a un farmaco in uso di confronto nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SM). I risultati sono stati presentati al Congresso virtuale dell’European Academy of Neurology (EAN) 2021.
Anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato
I riscontri positivi suggeriscono che «potrebbe essere disponibile un altro farmaco potente e ragionevolmente sicuro per aumentare il repertorio di farmaci efficaci da poter offrire ai pazienti affetti da SM» ha detto l’autore principale Lawrence Steinman, professore di neurologia alla Stanford University, in California.
Se approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, l’ublituximab diventerebbe l’unico anticorpo monoclonale anti-CD20 glicoingegnerizzato per la SM.
Tempo di infusione più breve
Attualmente ci sono due agenti anti-CD20 approvati per la SM ma entrambi richiedono infusioni di 4 ore. Per molti pazienti, questo significa che « viene coinvolta almeno la metà della loro giornata» ha sottolineato Steinman.
«Molte persone non vogliono o non possono perdere una mezza giornata di lavoro». Ublituximab può essere infuso più rapidamente, ha osservato Steinman.
I metodi dell’analisi “testa a testa”
Per lo studio, gli investigatori hanno analizzato i dati degli studi ULTIMATE I e ULTIMATE II, che comprendevano un totale di 1.089 pazienti per lo più caucasici affetti da SM. Quasi tutti i partecipanti avevano la forma recidivante-remittente della malattia e avevano tra i 18 e i 55 anni (età media, 36 anni). I loro punteggi sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) andavano da 0 a 5,5 ed erano stati neurologicamente stabili per almeno 30 giorni prima dello screening.
Per essere eleggibili agli studi i pazienti dovevano avere subito due o più ricadute nei due anni precedenti o una o più ricadute nell’anno precedente e/o aver avuto una sola lesione RM gadolinio-captante nell’anno precedente lo screening.
La popolazione dello studio proveniva principalmente dall’Ucraina e dalla Russia. È più difficile reclutare pazienti negli studi sui farmaci per gli stati membri negli Stati Uniti e nell’Europa occidentale perché molti pazienti in questi paesi stanno già ricevendo farmaci approvati, il che scoraggia l’iscrizione, ha spiegato Steinman.
I ricercatori hanno randomizzato i partecipanti a ricevere il farmaco sperimentale o 14 mg di teriflunomide orale (agente che blocca la proliferazione delle cellule immunitarie) una volta al giorno. Il gruppo ublituximab ha ricevuto un’infusione iniziale di 150 mg in 4 ore e poi un’infusione di 1 ora di 450 mg ogni 6 mesi nel corso dello studio di 96 settimane.
Raggiunti gli esiti primari
Per ULTIMATE I, l’esito primario era l’ARR. I risultati hanno mostrato che questo tasso era di 0,076 per il gruppo ublituximab e di 0,188 per il gruppo teriflunomide, con una riduzione relativa del 60% (rapporto ARR aggiustato, 0,406; 95% CI, 0,268 – 0,615; P <0,0001). Nell’ULTIMATE II, l’ARR era 0,091 per ublituximab e 0,178 per la teriflunomide, equivalente a una riduzione relativa del 49% (rapporto ARR, 0,509; 95% CI, 0,330 – 0,784; P = 0,0022).
Un modo per interpretare questi dati sta nel dire che è probabile che i pazienti abbiano una sola ricaduta in 10 anni, ha detto Steinman. Non è chiaro perché le riduzioni relative per l’ARR differiscano tra i due studi. «Probabilmente il numero reale è compreso tra il 60% e il 49%» ha affermato Steinman. Dalle scansioni RM, il numero totale di lesioni rilevanti è stato ridotto del 97% con ublituximab rispetto a teriflunomide in ULTIMATE I e del 96% nello studio II.
Un’altra informazione importante che emerge degli studi consiste nel fatto che il farmaco ha portato a un significativo miglioramento della disabilità, piuttosto che «a un suo rallentamento» ha osservato Steinman. C’è stata una probabilità del 116% di miglioramento confermato della disabilità (CSI) con ublituximab vs teriflunomide nel primo studio (P = 0,003) e un aumento del 103% delle probabilità di CSI nel secondo (P =0,0026).
Il miglioramento della disabilità, secondo Steinman, è stato «sorprendente». Essere in grado di parlare con i pazienti del possibile miglioramento piuttosto che del ritardo della disabilità «è davvero gratificante» e offre una «prospettiva molto più costruttiva e ottimistica» ha detto.
La percentuale di pazienti che non avevano evidenze di attività di malattia era del 198% per i pazienti che hanno ricevuto il farmaco sperimentale rispetto al gruppo di controllo nello studio I e del 277% nello studio II (P <0,0001 per entrambi gli studi).
Possibilità di migliorare la qualità di vita
Steinman ha detto che i risultati «robusti» suggeriscono che i pazienti affetti da SM «non avranno una ricaduta e miglioreranno. Questi sono due messaggi piuttosto buoni per i pazienti con questa malattia fortemente disabilitante».
Ublituximab è stato generalmente ben tollerato. La percentuale di eventi avversi (AE) con il farmaco in studio era all’incirca la stessa del comparatore. Circa il 9,5% del gruppo ublituximab aveva un AE grave, rispetto al 6,2% del gruppo teriflunomide. Il gruppo ublituximab ha avuto più infezioni (4,0% vs 2,6%), un dato che Steinman ha definito non sorprendente perché il farmaco è un potente soppressore immunitario.
Tuttavia, la sicurezza di questo farmaco «è certamente accettabile» ha aggiunto. «In generale, questo farmaco non è così diverso dagli altri della classe degli anti-CD20».
«Per le persone che hanno avuto recidive o che non sono in grado di fare ciò che vogliono nella vita – frequentare la scuola, mantenere un lavoro, fare esercizio fisico – questo nuovo farmaco potrebbe davvero cambiare la vita» ha detto.
Ublituximab ha anche una serie di vantaggi rispetto agli altri agenti della stessa classe. Non solo è efficace, ha un profilo di sicurezza accettabile e richiede un tempo di infusione più breve, ma potrebbe anche essere meno costoso, ha osservato Steinman.
L’azienda produttrice (TG Therapeutics) sta ora pianificando di preparare una domanda di licenza biologica per l’uso in SM. È interessante notare che il farmaco, in combinazione con umbralisib, è già in fase di revisione da parte della FDA per l’uso nella leucemia linfatica cronica e nel piccolo linfoma linfocitico.