Uno studio durato 25 anni e appena pubblicato online su “Menopause” ha mostrato che un’esposizione più lunga agli estrogeni endogeni è collegata – in donne anziane cognitivamente normali – a livelli più elevati di biomarcatori liquorali della malattia di Alzheimer (AD).

Un periodo riproduttivo più prolungato – dall’età al menarca all’età in menopausa – risulta associato nel liquido cerebrospinale (CSF) a livelli più bassi di beta-amiloide 1-42 (Aβ42), più elevati di tau fosforilato (p-tau) e a un rapporto inferiore tra Aβ42 e amiloide-beta 1-40 (Aβ42/Aβ40), riferiscono i ricercatori, guidati da Jenna Najar, dell’Università di Göteborg (Svezia).

Le donne hanno un rischio più elevato di AD rispetto agli uomini e, «per molto tempo, si è pensato che questa differenza di genere nel rischio di AD potesse essere spiegata unicamente dal fatto che le donne vivono più a lungo degli uomini» ricordano gli autori.

«Tuttavia» aggiungono «le prove mostrano che la differenza di genere nella longevità non poteva spiegare tutte le differenze nel rischio di demenza tra uomini e donne».
Come potenziale spiegazione sono stati indicati gli estrogeni, ma «a nostra conoscenza, nessuno studio precedente ha esaminato la relazione tra la durata del periodo riproduttivo e i livelli di marcatori CSF dell’AD» osservano Najar e colleghi.

«Lo scopo del nostro studio era quello di esaminare l’associazione tra il periodo riproduttivo, come indicatore di estrogeni endogeni, e i livelli di biomarcatori dell’AD nel CSF» precisano.

Periodo riproduttivo più lungo, maggiore rischio di p-tau nel CSF
Nella loro analisi, i ricercatori hanno esaminato 75 donne senza demenza provenienti da un campione di popolazione a Göteborg, seguite dal 1968 al 1994. Tutte le donne avevano una menopausa naturale. Le informazioni sul periodo riproduttivo provenivano da interviste condotte dal 1968 al 1980. Le valutazioni del CSF provenivano da punture lombari effettuate dal 1992 al 1994.

I livelli CSF di Aβ42, Aβ40, p-tau e tau totale (t-tau) sono stati misurati con metodi immunochimici. Per analizzare la relazione tra il periodo riproduttivo e i biomarcatori CSF per l’AD sono stati utilizzati modelli di regressione lineare aggiustati per potenziali confondenti.

L’età media all’esame di base (il primo esame dopo la menopausa) era di 52 anni e l’età mediana alla puntura lombare era di 74 anni. La durata media del periodo riproduttivo era di 35,4 anni, con età media di 14 anni al menarca e 49,4 alla menopausa.

Un periodo riproduttivo più lungo è stato associato a livelli più bassi nel CSF di Aβ42 (β -19,2, P=0,01), più elevati di p-tau (β 0,03, P=0,01) e a un rapporto Aβ42/Aβ40 inferiore (β -0,02, P=0,01). Nessuna associazione è stata osservata con tau totale (β 0,01, P=0,46).

In analisi separate, in cui sono state esaminate le differenti componenti del periodo riproduttivo, l’età precedente al menarca è risultata associata a livelli più elevati di p-tau (β -0,07, P=0,031) e a un rapporto Aβ42/Aβ40 inferiore (β 0,05, P=0,021) mentre nessuna associazione è stata osservata con Aβ42 (β 31,1, P=0,11) o t-tau (β -0,001, P=0,98). Inoltre, non sono emerse associazioni tra l’età in menopausa e i biomarcatori CSF di AD.

Necessità di conferme su un campione più grande
«I nostri risultati suggeriscono che una maggiore esposizione agli estrogeni endogeni può essere associata a un aumento dei livelli di biomarcatori di AD nella fase preclinica della malattia» concludono Najar e colleghi. «Questi risultati, tuttavia, devono essere confermati in campioni più grandi» precisano.

Da notare che un’altra area di ricerca che sta attirando sempre maggiore attenzione è la relazione tra i livelli di testosterone e i biomarcatori dell’AD, con recenti prove che suggeriscono come livelli più bassi dell’ormone sessuale maschile possano anch’essi essere correlati a livelli più alti di p-tau.

Ciò che emerge è che, a causa dei diversi cambiamenti riproduttivi nel corso della vita, le donne sono influenzate dalla malattia in modo diverso dagli uomini e questo probabilmente ha implicazioni per il trattamento farmacologico negli studi clinici sull’AD.

Bibliografia

Najar J, Hällström T, Zettergren A, et al. Reproductive period and preclinical cerebrospinal fluid markers for Alzheimer disease: a 25-year study. Menopause. 2021 Jul 2. doi: 10.1097/GME.0000000000001816. Epub ahead of print. 
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