Tumore del seno triplo negativo: pembrolizumab, in combinazione alla chemioterapia preoperatoria ed in monoterapia come trattamento adiuvante, cambia la pratica clinica
L’immunoterapia è efficace nella forma più aggressiva di tumore della mammella, quella triplo negativa, con un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS) quando somministrata in combinazione con la chemioterapia prima della chirurgia (neoadiuvante) e continuata in monoterapia dopo l’intervento (adiuvante). Lo dimostrano i risultati dello studio neoadiuvante/adiuvante di fase 3 KEYNOTE-522, presentati nella sessione plenaria virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (European Society for Medical Oncology, ESMO) che si è svolta recentemente. Lo studio ha valutato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, come trattamento neoadiuvante associato alla chemioterapia, seguito dalla monoterapia con pembrolizumab in adiuvante rispetto alla chemioterapia neoadiuvante seguita da placebo in adiuvante, in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase precoce ad alto rischio. E’ la prima volta che una terapia anti-PD-1/L1 dimostra risultati statisticamente significativi di EFS come terapia neoadiuvante e adiuvante combinata.
“Lo studio KEYNOTE -522 conferma il beneficio in EFS sia nei pazienti con risposta patologica completa che in quelli senza – spiega Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano –. Il pembrolizumab, in combinazione alla chemioterapia preoperatoria ed in monoterapia come trattamento adiuvante, si conferma come trattamento che cambia la pratica clinica nei tumori mammari triplo negativi in setting precoce”.
Dopo un follow-up mediano di 39 mesi, il regime con pembrolizumab ha ridotto il rischio di recidiva di malattia del 37% (HR 0,63; IC 95%: 0,48-0,82; p=0,00031) rispetto al regime con chemioterapia-placebo, un risultato questo di EFS statisticamente significativo e clinicamente rilevante.
La sopravvivenza libera da eventi (EFS) era definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di progressione di malattia che precludeva la resezione definitiva, la recidiva locale/a distanza, un secondo tumore primario o morte per qualsiasi causa. Come precedentemente annunciato, il KEYNOTE-522 ha raggiunto il duplice endpoint primario dello studio di risposta patologica completa (pCR) alla prima analisi ad interim. Lo studio è tuttora in corso per permettere con un follow-up prolungato di valutare la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario chiave. In questa quarta analisi ad interim, sebbene i dati non abbiano oltrepassato il limite per la significatività statistica, è stata osservata una riduzione del 28% nel rischio di morte con il regime pembrolizumab rispetto al regime con la chemioterapia-placebo (HR 0,72; IC 95%: 0,51-1,02; p=0,03214). Il profilo di sicurezza con il regime pembrolizumab era in linea con quanto già noto per ciascun regime e non sono stati identificati nuovi eventi di safety.
“Visti gli elevati tassi di recidiva entro i primi cinque anni dopo la diagnosi, le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ad alto rischio in stadio precoce necessitano di nuove opzioni di trattamento”, afferma il Dr. Peter Schmid, primo autore, Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute, Londra (Inghilterra). “KEYNOTE-522 è stato disegnato per valutare se il regime neoadiuvante e adiuvante combinato con pembrolizumab potesse aiutare a trattare il tumore precocemente. Ora, con più di tre anni di follow-up, possiamo sperare in questo nuovo approccio. Questi dati di sopravvivenza libera da eventi sono molto incoraggianti per le pazienti e mostrano che questa combinazione di pembrolizumab e chemioterapia in neoadiuvante, seguita dalla terapia adiuvante con singolo agente pembrolizumab, può offrire alle donne con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale una nuova opzione di trattamento per questa malattia così aggressiva”.
“I risultati tanto attesi di sopravvivenza libera da eventi nella popolazione di pazienti con tumore del seno triplo negativo si aggiungono ai dati precedenti dello studio KEYNOTE-522 e supportano ulteriormente il potenziale uso di pembrolizumab in queste pazienti”, aggiunge la dott.ssa Vicki Goodman, vice president, clinical research, Merck Research Laboratories. “KEYNOTE-522 è il primo ampio studio randomizzato di fase 3 che riporta un risultato di EFS statisticamente significativo e clinicamente rilevante nelle pazienti con tumore del seno triplo negativo in stadio II e III. Abbiamo già presentato questi dati all’FDA e stiamo ora collaborando con l’agenzia regolatoria sulla revisione della documentazione”.
Pembrolizumab è attualmente approvato, con procedura accelerata, negli Stati Uniti in combinazione con la chemioterapia per il trattamento delle pazienti con TNBC localmente recidivato non operabile o metastatico, con espressione di PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥10), determinato con un test approvato dall’FDA.
MSD sta portando avanti un ampio programma di sviluppo clinico nei tumori femminili sia con pembrolizumab che con altre molecole in differenti tipologie di tumori ginecologici e nel tumore della mammella.
Il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab per il TNBC comprende molti studi interni e collaborativi esterni, che includono KEYNOTE-242 e KEYNOTE-355, tuttora in corso.
Disegno dello studio e ulteriori dati di KEYNOTE-522
KEYNOTE-522 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT03036488). Il duplice endpoint primario è costituito da pCR, definito come stadio patologico ypT0/Tis ypN0 al momento della resezione definitiva, ed EFS, definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di progressione di malattia, che preclude la chirurgia definitiva, o una recidiva locale /a distanza, un secondo tumore primario o la morte per qualsiasi causa in tutte le pazienti randomizzate. Endpoint secondari comprendono il tasso di pCR usando definizioni alternative e la OS in tutte le pazienti randomizzate, pCR secondo tutte le definizioni, EFS e OS nelle pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1), le valutazioni della sicurezza e della qualità di vita legata alla salute. Lo studio ha arruolato 1.174 pazienti che sono state randomizzate 2:1 a ricevere:
- Regime pembrolizumab: pembrolizumab (ogni tre settimane) più paclitaxel (settimanale) e carboplatino (settimanale o ogni tre settimane) per quattro cicli, seguito da pembrolizumab più ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina (ogni tre settimane) per quattro cicli in terapia neoadiuvante prima della chirurgia, seguito da nove cicli di pembrolizumab (ogni tre settimane) in terapia adiuvante post-resezione (n=784)
- Regime chemioterapia-placebo: placebo (ogni tre settimane) più paclitaxel (settimanale) e carboplatino (settimanale o ogni tre settimane) per quattro cicli, seguito da placebo più ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina (ogni tre settimane) per quattro cicli in terapia neoadiuvante prima della chirurgia, seguito da nove cicli di placebo (ogni tre settimane) in terapia adiuvante post-resezione (n=390).
Come precedentemente annunciato, KEYNOTE-522 ha soddisfatto il co- primary endpoint di pCR alla prima analisi ad interim; pCR è stata osservata nel 64,8% delle pazienti trattate con pembrolizumab più chemioterapia (n=401), un aumento del 13,6% (p=0,00055) rispetto al 51,2% nelle pazienti trattate con placebo più chemioterapia (n=201). Alla quarta analisi ad interim, KEYNOTE-522 ha soddisfatto anche il co primary endpoint di EFS. Lo studio è tuttora in corso per permettere un follow-up prolungato per determinare la OS.
Dopo tre anni, l’84,5% delle pazienti trattate con il regime pembrolizumab era in vita e non aveva avuto recidiva di malattia rispetto al 76,8% delle pazienti trattate con il regime chemioterapia-placebo.
In analisi esplorative prespecificate di sottogruppo per EFS, il beneficio di EFS osservato con il regime pembrolizumab era indipendente dall’espressione di PD-L1. Nel sottogruppo positivo a PD-L1 (n=973), definito da CPS ≥1, il trattamento con il regime pembrolizumab ha ridotto il rischio di eventi del 33% (HR 0,67; IC 95%: 0,49-0,92), rispetto al regime chemioterapia-placebo. Nel sottogruppo PD-L1 negativo (n=197), definito da CPS <1, il trattamento con il regime pembrolizumab ha ridotto il rischio di eventi del 52% (HR 0,48; IC 95%: 0,28-0,85), rispetto al regime chemioterapia-placebo.
In un’analisi esplorativa prespecificata, ma non randomizzata, per EFS in base all’outcome di pCR, la riduzione negli eventi di EFS con il regime pembrolizumab era indipendente dall’outcome di pCR alla resezione definitiva.
Eventi avversi legati al trattamento (TRAE) sono stati esaminati in fase neoadiuvante, in fase adiuvante e nelle due fasi combinate. I TRAE in fase neoadiuvante sono stati riportati precedentemente. Al momento del cut-off dei dati, nessuna paziente stava ricevendo il trattamento come da protocollo. Per quanto riguarda le fasi neoadiuvante e adiuvante combinate, TRAE si sono manifestati nel 98,9% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=783) e nel 99,7% delle pazienti che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo (n=389); TRAE di grado 3-5 si sono verificati rispettivamente nel 77,1% rispetto al 73,3% delle pazienti. TRAE hanno portato alla morte lo 0,5% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=4) e lo 0,3% di quelle che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo (n=1). Non sono stati identificati nuovi problemi legati alla sicurezza. In fase adiuvante, TRAE si sono verificati nel 53,7% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=588) e nel 48,6% di quelle che hanno ricevuto placebo in adiuvante (n=331), che includevano rispettivamente il 6,3% e 2,7% che ha manifestato almeno un evento di grado ≥3.
Eventi avversi (AE) immuno-mediati e reazioni in sede di infusione di ogni grado nelle fasi neoadiuvante e adiuvante combinate si sono manifestati nel 43,6% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab e nel 21,9% di quelle che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo. Il più comune di questi eventi (osservati in ≥10% delle pazienti) era reazione in sede di infusione (18,0%) e ipotiroidismo (15,1%) nelle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab e reazione in sede di infusione (11,6%) nelle pazienti che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo. AE immuno-mediati hanno portato alla morte lo 0,3% delle pazienti trattate con il regime pembrolizumab (n=2), nessuna in quelle trattate con il regime chemioterapia-placebo. In fase adiuvante, AE immuno-mediati e reazioni in sede di infusione si sono manifestati nel 10,2% delle pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in adiuvante e nel 6,0% di quelle che hanno ricevuto placebo in adiuvante, che comprendevano il 2,9% e lo 0,3%, rispettivamente, con almeno un evento di grado ≥3.
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)
Il carcinoma mammario triplo negativo è un tipo di tumore del seno molto aggressivo, caratterizzato da un’elevata percentuale di recidiva entro i primi cinque anni dalla diagnosi. Mentre alcuni tumori della mammella possono risultare positivi ai recettori per gli estrogeni, ai recettori del progesterone o sovraesprimono il recettore 2 per il fattore di crescita epidermica umano (HER2), il TNBC risulta negativo per tutte tre le classi. Circa il 10-15% delle pazienti con tumore del seno ricevono una diagnosi di TNBC, che tende ad essere più frequente nelle persone più giovani di 40 anni, in afro-americane o che presentano una mutazione del gene BRCA1.
Pembrolizumab
Pembrolizumab è una terapia anti-PD-1 (recettore 1 di morte programmata) che funziona stimolando la capacità del sistema immunitario di rilevare e combattere le cellule tumorali. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando i linfociti T che possono influenzare sia le cellule tumorali che quelle sane.
MSD possiede il più ampio programma di ricerca clinica immuno-oncologica aziendale. Attualmente sono in corso più di 1.500 studi clinici che valutano pembrolizumab in un’ampia varietà di tumori e linee di trattamento. Il programma clinico di pembrolizumab cerca di comprendere il ruolo di questo farmaco in vari tipi di cancro e fattori che possono predire la probabilità dei pazienti di poter beneficiare del trattamento con pembrolizumab, inclusa anche la valutazione di diversi biomarcatori.