Leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria: il trattamento in monoterapia con zanubrutinib ha fornito risposte ottimali a lungo termine
L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) di seconda generazione, zanubrutinib ha continuato a produrre risposte profonde nel tempo con una tollerabilità accettabile nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, compresi quelli con caratteristiche citogenetiche di alto rischio, stando ai dati a lungo termine dello studio di fase 2 BGB-3111-205, dati presentati di recente durante il congresso virtuale della European Hematology Association (EHA).
Tasso di risposte elevato e mantenuto nel tempo
Con 34 mesi di follow-up (range: 0,8-41,4), nei pazienti con leucemia recidivata/refrattaria trattati con zanubrutinib si è ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell’87,9% (80 pazienti su 91) secondo la valutazione di un comitato di revisione indipendente.
Inoltre, il 6,6% dei pazienti (6) ha raggiunto una risposta completa (CR) come migliore risposta al trattamento, il 69,2% (63) ha ottenuto una risposta parziale (PR) e il 12,1% (11) ha avuto una PR con linfocitosi.
Tre pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, tre sono andati incontro a progressione e due sono risultati non valutabili; infine, tre pazienti hanno interrotto il trattamento prima della prima valutazione post-basale.
Aumento della profondità delle risposte nel tempo
Degno di nota il fatto che si è osservato un aumento della profondità delle risposte nel tempo e l’ORR si è mostrato coerente in tutti i sottogruppi valutati. In particolare, nei pazienti portatori di alterazioni geniche, quali la delezione (del)17p e/o mutazioni di TP53, si è registrato un’ORR del 91% (IC al 95% 70,8%-98,9%), mentre nei pazienti portatori della (del)11q l’ORR è risultato del 100% (IC al 95% 83,2%-100%).
« Con un follow-up più lungo, i risultati continuano a mostrare una risposta più profonda in un maggior numero di pazienti, compresi quelli che all’analisi dei dati con mediana di follow-up di 15 mesi avevano una linfocitosi prolungata», scrivono Wei Xu, del The First Affiliated Hospital Nanjing Medical University, Jiangsu Province Hospital, e i colleghi nel loro poster. Inoltre, aggiungono gli autori, «Al momento del cutoff dei dati, due terzi dei pazienti stavano ancora beneficiando della terapia continuativa con zanubrutinib».
Nel novembre 2019, la Food and drug administration ha concesso un’approvazione accelerata a zanubrutinib come trattamento per pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari già sottoposti ad almeno una terapia. A ciò si è aggiunta, nel giugno 2020, l’approvazione da parte della China’s National Medical Products Administration dell’inibitore di BTK per pazienti adulti con leucemia linfatica cronica, linfoma a piccoli linfociti e linfoma a cellule mantellari che hanno già effettuato almeno una terapia.
Lo studio BGB-3111-205
Lo studio BGB-3111-205 (NCT03206918) è un trial multicentrico a singolo braccio, il cui obiettivo era valutare la sicurezza e l’efficacia di zanubrutinib, inibitore altamente selettivo, potente e irreversibile della BTK, in pazienti cinesi con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, recidivati o refrattari.
Per essere arruolabili, i pazienti dovevano avere almeno 18 anni, una malattia recidivata o refrattaria dopo almeno una linea precedente con un regime di chemioterapia standard, una malattia misurabile, un performance status ECOG da 0 a 2, nonché una funzionalità renale ed epatica accettabili.
I criteri di esclusione comprendevano una storia o un’evidenza di linfoma sistemico a livello del sistema nervoso centrale, una precedente terapia con un inibitore di BTK, una malattia cardiovascolare clinicamente significativa o un infarto del miocardio pregresso, un incidente cerebrovascolare o un’emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti. Inoltre, i pazienti non erano candidabili se avevano subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
I partecipanti sono stati trattati con zanubrutinib a una dose di 160 mg due volte al giorno in cicli di trattamento di 28 giorni, fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario del trial era rappresentato dall’ORR valutato da un comitato di revisione indipendente secondo le linee guida dell’International Workshop on CLL o la classificazione di Lugano per il linfoma a piccoli linfociti; gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
Tra i 91 pazienti arruolati nello studio e inclusi nell’analisi, 82 avevano una diagnosi di leucemia linfatica cronica e 9 di linfoma a piccoli linfociti; l’età mediana era di 61 anni (range: 35-87), il 57,1% era maschio e il 69,2% aveva una malattia in stadio avanzato. Il 53,8% dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 1 o 2, e il 74,7% aveva un valore di beta-2 microglobulina superiore a 3,5 mg/l.
Per quanto riguarda le terapie precedenti, il 74,7% dei pazienti era stato trattato con un agente alchilante come la bendamustina, il 57,1% con un analogo purinico e il 59,3% con un anticorpo anti-CD20. Il numero mediano di linee di trattamento già effettuate dai pazienti era pari a uno (range: 1-9) e il 79,1% dei pazienti era risultato refrattario all’ultima terapia ricevuta.
Da un punto di vista del rischio molecolare, il 24,2% dei pazienti era portatore di una mutazione di TP53 e/o della (del)17p, il 56,0% aveva IGHV non mutate, il 22,0% era portatore della (del)11q, il 45,1% della (del)13q e il 23,1% possedeva la trisomia 12.
I dati precedenti
In un lavoro precedente pubblicato l’anno scorso sulla rivista Journal of Hematology & Oncology, in cui gli autori avevano riportato i dati con un follow-up mediano di 15,1 mesi, l’ORR era risultato dell’84,6% (77 pazienti su 91 valutabili). In particolare, il 3,3% dei pazienti aveva ottenuto una CR, il 59,3% una PR e il 22,0% una PR con linfocitosi. Il tasso stimato per la DOR libera da eventi a 12 mesi era risultato del 92,9%.
Inoltre, dati aggiuntivi, condivisi nell’analisi aggiornata, hanno mostrato che una linfocitosi prolungata durante il trattamento con zanubrutinib non è stata indice di una PFS subottimale.
Profilo di sicurezza confermato a lungo termine
Dopo 34 mesi di follow-up, i risultati di sicurezza di zanubrutinib si sono confermati coerenti con quelli osservati in precedenza. Dei 91 pazienti valutabili, tutti hanno sviluppato tossicità di qualsiasi grado e l’83,5% ha mostrato eventi avversi di grado 3 o superiore. Inoltre, il 51,6% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi gravi.
Nello specifico, il 46,2% dei pazienti ha sviluppato tossicità che hanno portato a sospensioni delle somministrazioni e l’8,8% tossicità che hanno richiesto riduzioni del dosaggio, mentre il 15,4% dei pazienti ha manifestato eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione definitiva del trattamento.
Sei pazienti hanno sviluppato tossicità con esito fatale: due hanno avuto una polmonite, uno un’insufficienza cardiopolmonare, uno un’ernia cerebrale, uno una sindrome da disfunzione multiorgano, e uno ha sviluppato insufficienza cardiaca, polmonite e insufficienza respiratoria.
Gli eventi avversi legati al trattamento e che sono stati riportati in almeno il 20% dei partecipanti allo studio sono stati: diminuzione della conta dei neutrofili (di grado 1/2: 27,4%; di grado ≥ 3: 49,5%), infezioni del tratto respiratorio superiore (di grado 1/2: 43,9%; di grado ≥ 3: 12,1%), diminuzione della conta delle piastrine (di grado 1/2: 34,1%; di grado ≥ 3: 8,8%), ematuria (di grado 1/2: 42,9%), anemia (di grado 1/2: 24,2%; di grado ≥ 3: 11,0%), polmonite (di grado 1/2: 13,2%; di grado ≥ 3: 24,2%), porpora (di grado 1/2: 34,1%), ipopotassiemia (di grado 1/2: 23,1%; di grado ≥ 3: 7,7%), iperglicemia (di grado 1/2: 28,6%), tosse (di grado 1/2: 24,2%; di grado ≥ 3: 1,1%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (di grado 1/2: 17,6%; di grado ≥ 3: 7,7%), aumento dell’anidride carbonica (di grado 1/2: 25,3%) e diarrea (di grado 1/2: 22,0%).
Le tossicità di particolare interesse sono state anemia (di tutti i gradi: 39,6%; di grado ≥ 3: 11,0%), emorragie (di tutti i gradi: 72,5%; di grado ≥ 3: 1,1%), emorragie maggiori (di tutti i gradi: 2,2%; di grado ≥ 3: 1,1%), ipertensione (di tutti i gradi: 12,1%; di grado ≥ 3: 3,3%), infezioni (di tutti i gradi: 89,0%; di grado ≥ 3: 46,2%), neutropenia (di tutti i gradi: 78,0%; di grado ≥ 3: 50,5%), secondi tumori maligni primari (di tutti i gradi: 5,5%; di grado ≥ 3: 5,5%) e trombocitopenia (di tutti i gradi: 52,7%; di grado ≥ 3: 16,5%).
«I dati evidenziano la tollerabilità del trattamento a lungo termine con zanubrutinib nella leucemia linfatica cronica e nel linfoma a piccoli linfociti recidivati/refrattari e non sono emersi nuovi segnali riguardanti la sicurezza», concludono gli autori.
Bibliografia
W. Xu, et al. Zanubrutinib monotherapy in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: 34-month follow-up results. EHA 2021; abstract EP639. Link