Hiv: dimostrata la sicurezza di fostemsavir fino a 96 settimane in pazienti adulti con patologia multiresistente e multitrattati
Durante l’ultimo congresso IAS, meeting annuale dell’International AIDS Society sono stati presentati nuovi dati a lungo termine su fostemsavir, un profarmaco orale di temsavir, inibitore dell’ingresso del virus nella cellula ospite, che si è mostrato sicuro fino a 96 settimane.
Tale farmaco è approvato per il trattamento dell’infezione da HIV-1 multiresistente in adulti con esperienza di trattamento pesante (HTE) che altrimenti non sono in grado sopprimere adeguatamente il virus a causa di resistenza, precedente intolleranza o altri problemi di sicurezza.
Nello studio di fase 3 BRIGHTE, negli adulti HTE con malattia da HIV-1 avanzata e opzioni di trattamento limitate, fostemsavir più terapia di base ottimizzata (OBT) è stato generalmente ben tollerato mostrando una tendenza all’aumento dei tassi di risposta virologica e immunologica per 96 settimane.
La sicurezza e la tollerabilità sono particolarmente importanti per gli individui HTE perché intolleranza precedente, malattia da HIV avanzata, compromissione immunitaria e problemi di tossicità con i farmaci antiretrovirali potrebbero aver già giocato un ruolo nel limitare opzioni terapeutiche.
Fostemsavir ha poche interazioni farmacologiche e può essere somministrato con la maggior parte dei farmaci prescritti per la gestione dell’HIV-1 e delle comorbidità associate senza necessità di aggiustamento della dose. Tale farmaco è stato ben tollerato in precedenti studi clinici condotti in partecipanti con insufficienza renale da lieve a grave e in partecipanti con insufficienza epatica da lieve a grave.
Poiché fostemsavir rappresenta una nuova classe di agenti antiretrovirali, è importante valutare il profilo di sicurezza a lungo termine nella popolazione indicata. Lo studio BRIGHTE di fase 3 ha lo scopo di valutare la sicurezza, attraverso il cutoff dei dati della settimana 96, degli adulti HTE con HIV-1 che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale a base di fostemsavir.
Il farmaco è stato assunto alla dose di 600 mg, più OBT, due volte al giorno negli adulti HTE. La popolazione di sicurezza includeva tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 dose di fostemsavir. I dati di sicurezza cumulativi sono stati raccolti fino al cutoff della settimana 96: le valutazioni di sicurezza comprendevano il monitoraggio degli eventi avversi (EA), test clinici di laboratorio, segni vitali , elettrocardiogrammi (ECG) ed esami fisici.
Gli eventi avversi di particolare interesse (AESI) sono stati selezionati sulla base di dati di sicurezza non clinici/clinici emergenti per fostemsavir, eventi di malattia e/o popolazione e/o requisiti normativi.
Risultati di sicurezza
La durata mediana dell’esposizione a fostemsavir per la popolazione totale è stata di 110,4 settimane (intervallo, da 1 giorno a 171,4 settimane).
In entrambe le coorti, il 94% dei partecipanti ha riportato almeno 1 EA. Gli EA classificati come infezioni erano i più comuni (riportati nel 72% [268/370] dei partecipanti).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 riportati in almeno il 2% dei partecipanti erano polmonite (10/370 [3%]) e diarrea (7/370 [2%]).
La maggior parte degli eventi avversi correlati al farmaco era di grado 1 o 2; gli EA comuni correlati al farmaco sono stati nausea (9%), diarrea (5%), cefalea (3%) e affaticamento (3%).
EA gravi, inclusi eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi (SAE) e decessi, si sono verificati in modo sproporzionato nella coorte non randomizzata e in quelli più immunodepressi al basale. Gli eventi avversi riportati in almeno il 2% dei partecipanti erano polmonite (15/370 [4%]), cellulite (8/370 [2%]) e danno renale acuto (6/370 [2%]).
Dei 28 decessi, 7 erano correlati all’AIDS, 10 erano infezioni acute, 6 erano tumori maligni non correlati all’AIDS e i restanti 5 erano dovuti ad altre condizioni (danno renale acuto, disturbo cardiovascolare, incidente cerebrovascolare, 2 eventi di insufficienza epatica). La conta mediana basale di cellule T CD4+ tra i 28 partecipanti deceduti era 9 cellule/mm3.
Ventidue dei 28 decessi (79%) si sono verificati in partecipanti con conta delle cellule T CD4+ al basale <50 cellule/mm3; solo un decesso è stato considerato correlato al farmaco in studio. Tra gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione, il 38% (10/26) era correlato a infezioni; non sono state riscontrate chiare differenze nel profilo di sicurezza tra i sottogruppi in base a sesso, età, razza o regione geografica.
Parametri di laboratorio
L’incidenza di tossicità di grado 3 o 4 in ALT, AST, bilirubina totale, colesterolo totale e trigliceridi era bassa; non ci sono stati aumenti di grado 4 nella bilirubina diretta. La tossicità di grado 3 è stata determinata da qualsiasi aumento al di sopra dell’ULN e la maggior parte degli aumenti è stata confusa da eventi di comorbidità gravi intercorrenti (ad es. sepsi, colangiocarcinoma o altre complicanze della coinfezione virale).
Nei restanti casi, gli aumenti della bilirubina diretta sono stati tipicamente transitori, si sono verificati senza alterazioni degli enzimi epatici e si sono risolti continuando il fostemsavir. Aumenti clinicamente rilevanti della creatinina sierica si sono verificati principalmente in partecipanti con fattori di rischio identificabili per ridotta funzionalità renale inclusa anamnesi medica preesistente di malattie renali e/o farmaci concomitanti noti per causare aumenti della creatinina.
Eventi avversi di particolare interesse
Gli eventi associati includevano leucoencefalopatia multifocale progressiva, infezione da micobatteri atipici, lesioni del SNC, meningite criptococcica, polmonite pneumococcica, follicolite da immunoricostituzione e toxoplasmosi cerebrale. Tutti gli eventi correlati all’IRIS si sono verificati subito dopo l’inizio del trattamento e il la maggioranza (5/8) si è verificata in partecipanti con conta delle cellule T CD4+ al basale <20 cellule/mm3.
Un evento di IRIS è stato fatale; nessuno dei restanti 7 eventi ha portato all’interruzione del trattamento in studio.
Per quanto riguarda il prolungamento del QT,in uno studio approfondito del QT in partecipanti sani, fostemsavir al dosaggio di 4 volte la dose giornaliera raccomandata ha prolungato l’intervallo QTc (aumento medio di 11,2 ms [13,3 ms IC superiore al 95%]); una dose terapeutica di fostemsavir non prolunga l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.
Sette partecipanti sono stati interrotti dallo studio per soddisfare i criteri di interruzione del prolungamento QTc specificati dal protocollo; nessuno ha riscontrato un aumento del QTc >60 ms. Non sono stati segnalati casi di malattia cardiovascolare sintomatica correlata a nessuno degli episodi di prolungamento del QT; in 6 casi, i partecipanti sono stati trasferiti al programma di accesso precoce e hanno continuato la somministrazione di fostemsavir.
In conclusione, gli autori commentano che i risultati cumulativi sulla sicurezza attraverso l’analisi ad interim di BRIGHTE di 96 settimane sono coerenti con quanto previsto in una popolazione HTE con alti tassi di HIV avanzato e comorbidità. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di fostemsavir è favorevole nella popolazione destinata all’uso.
Un altro lavoro presentato sempre durante il congresso IAS2021 evidenzia, tramite un’analisi post hoc, gli ARV più comuni inclusi nella terapia di base ottimizzata iniziale e la loro associazione con la risposta virologica della settimana 96. Complessivamente, dolutegravir (BID) è stato l’ARV più comune incluso nell’OBT e la sua inclusione sembrava avere il maggiore impatto sugli esiti di efficacia alla settimana 96.
Bronagh Shepherd et al., Long-term (96-week) safety of fostemsavir (FTR) in heavily treatment-experienced (HTE) adults infected with multidrug-resistant (MDR) HIV-1 (BRIGHTE Phase 3 study). IAS 2021 18-21 luglio.
Ackerman P. et al., Clinical impact of antiretroviral agents used in optimized background therapy with fostemsavir in heavily treatment-experienced adults with HIV-1: exploratory analyses of the phase 3 BRIGHTE study. IAS 2021 18-21 luglio.