Linfoma diffuso a grandi cellule B: si studia una possibile sinergia tra tafasitamab e lenalidomide più R-CHOP
La combinazione dell’anticorpo monoclonale tafasitamab più lenalidomide e il regime R-CHOP potrebbe avere un effetto sinergico e rappresentare una potenziale opzione terapeutica futura per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) di nuova diagnosi. Questa possibilità è al vaglio degli sperimentatori nello studio di fase 3 Front-MIND, presentato da Umberto Vitolo, Direttore del Dipartimento di Ematologia 2 presso l’Università degli Studi di Torino, in occasione del congresso virtuale della European Hematology Association (EHA).
«I dati preliminari dello studio First-MIND suggeriscono che tafasitamab più o meno lenalidomide più R-CHOP è tollerabile nei pazienti con DLBCL naïve al trattamento», scrivono Vitolo e i colleghi nel loro abstract. «Lo studio di fase 3 Front-MIND fornirà un’ulteriore valutazione dei benefici clinici e della sicurezza in una popolazione di pazienti con DLBCL a rischio intermedio-elevato ed elevato di nuova diagnosi».
I presupposti dello studio
Gli autori ricordano che c’è ancora un bisogno finora non soddisfatto di migliorare le opzioni terapeutiche per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi, ad alto rischio.
Tafasitamab è un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l’antigene CD19 e con la porzione Fc modificata, capace di potenziare la fagocitosi e a la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) in vitro. Studi preclinici hanno anche dimostrato che le combinazioni tafasitamab più rituximab e tafasitamab più lenalidomide aumentano l’attività antitumorale rispetto a ognuno dei singoli agenti.
Inoltre, i dati preliminari di sicurezza della porzione di fase 1b dello studio First-MIND, presentati anch’essi al congresso dell’EHA, suggeriscono che la combinazione tafasitamab più R-CHOP con o senza lenalidomide è tollerabile nei pazienti con linfoma diffuso a gradi cellule B di nuova diagnosi.
Da qui il razionale per lo studio Front-MIND.
Lo studio Front-MIND
Front-MIND (NCT04824092), condotto con il supporto scientifico della Fondazione Italiana Linfomi e della German Lymphoma Alliance, è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in cui si valuteranno sicurezza ed efficacia di tafasitamab in combinazione con lenalidomide e l’immunochemioterapia standard R-CHOP rispetto al solo regime R-CHOP in pazienti con DLBCL a rischio intermedio-elevato ed elevato, non trattati in precedenza. Saranno arruolati circa 880 pazienti in 350 località in America, Europa e Asia.
Per essere eleggibili per lo studio, i pazienti devono avere un’età compresa tra i 18 e gli 80 anni e un linfoma CD20-positivo, non trattato precedentemente, confermato da una biopsia locale.
Inoltre, devono avere un punteggio dell’indice prognostico internazionale (IPI) di almeno 3 se hanno 60 anni o più e un punteggio IPI da 2 a 3 se hanno meno di 60 anni, nonché un performance status ECOG da 0 a 2. Saranno, invece, esclusi dall’arruolamento i pazienti con linfoma trasformato.
I partecipanti saranno randomizzati secondo un rapporto 1:1 e stratificati in base al punteggio dell’IPI, al rischio di malattia e alla regione geografica.
Nel braccio sperimentale i pazienti saranno trattati per 6 cicli di 21 giorni ciascuno; tafasitamab sarà somministrato per via endovenosa alla dose di 12 mg/kg nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo, mentre lenalidomide sarà somministrata alla dose di 25 mg per via orale nei giorni da 1 a 10 e il regime R-CHOP per tutta la durata di ogni ciclo.
Il braccio di controllo sarà trattato con il regime R-CHOP più un placebo di tafasitamab per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo e un placebo di lenalidomide nei giorni da 1 a 10 di ogni ciclo, per 6 cicli di 21 giorni ciascuno.
L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari includeranno la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata dagli sperimentatori e la sopravvivenza globale (OS).
Dopo la valutazione della risposta alla conclusione del trattamento sarà consentita una profilassi pianificata del sistema nervoso centrale (SNC) con metotrexato ad alte dosi per via endovenosa.
I pazienti saranno seguiti a partire dalla visita di fine trattamento fino alla fine dello studio e saranno sottoposti a una valutazione clinica ogni 3-6 mesi e agli esami di imaging ogni 3-12 mesi, per un periodo fino a 60 mesi.
Inoltre, è prevista una vasta serie di studi traslazionali, che mirano ad analizzare la relazione tra potenziali biomarcatori ed efficacia.
La durata prevista dello studio Front-MIND, dalla prima visita del primo paziente all’ultima visita dell’ultimo paziente, è di circa 5 anni.
I primi dati di safety dello studio First-MIND
Al congresso europeo sono stati presentati anche i dati preliminari di sicurezza della parte di fase 1b dello studio First-MIND, uno studio randomizzato, in aperto, nel quale si confrontano tafasitamab più R-CHOP più lenalidomide con tafasitamab più R-CHOP in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi.
Al momento dell’analisi, erano disponibili i dati su 24 pazienti trattati nella fase di run-in di valutazione della sicurezza. Sono stati riportati in totale 137 eventi per gli 11 pazienti nel braccio tafasitamab più R-CHOP più lenalidomide e 111 eventi per i 13 pazienti del braccio tafasitamab più R-CHOP.
La neutropenia di grado 3 o superiore è stata osservata rispettivamente nel 46% e 54% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 o superiore rispettivamente nel 18% e 8%. Altri eventi avversi di interesse (per lo più diarrea, affaticamento e vomito) hanno avuto un’incidenza comparabile nei due bracci.
Sono stati registrati 23 effetti avversi gravi, di cui 12 nel braccio sperimentale e i restanti 11 nel braccio di controllo, mentre non si sono verificati decessi associati al trattamento.
Tafasitamab già approvato con lenalidomide
Tafasitamab ha ricevuto nel giugno scorso dal Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) il parere positivo all’approvazione, in combinazione con lenalidomide, per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario non idonei per il trapianto autologo di cellule staminali.
La decisione dell’autorità regolatoria si basa sui dati dello studio di fase 2 L-MIND (NCT02399085), nel quale si è valutato tafasitamab in combinazione con lenalidomide come trattamento per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario recidivato/refrattario.
In questo studio, la combinazione tafasitamab più lenalidomide è risultata ben tollerata e ha prodotto un tasso di risposta complessiva del 55% in 71 pazienti, con un tasso di risposta completa del 37% e un tasso di risposta parziale del 18%.
Bibliografia
U. Vitolo, et al. FRONT-MIND: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study comparing efficacy and safety of R-CHOP + tafasitamab + lenalidomide vs R-CHOP alone for newly-diagnosed high-risk DLBCL. EHA 2021; abstract PB1451. Link
D. Belada, et al. First-MIND: A Phase Ib, Open-Label, Randomized Study To Assess Safety Of Tafasitamab Or Tafasitamab + Lenalidomide In Addition To R‑CHOP In Patients With Newly Diagnosed DLBCL. EHA 2021; abstract EP496. Link