Alzheimer: nuovi dati su donanemab dimostrano relazione tra riduzione placca amiloide e rallentamento declino cognitivo
All’Alzheimer’s Association International Conference, Eli Lilly and Company ha presentato due nuove analisi esplorative dei dati dello studio di fase 2 TRAILBLAZER-ALZ.
Nella prima, maggiori cambiamenti della placca amiloide dopo il trattamento con donanemab erano altamente associati a un minore declino cognitivo e i partecipanti con una maggiore rimozione della placca a 24 settimane di trattamento hanno mostrato una minore progressione della tau.
Nel secondo studio, Lilly ha condiviso i dati che mostrano che il trattamento con donanemab guida una rapida riduzione di un biomarcatore che riflette la patologia della malattia di Alzheimer, il plasma P-tau217, che è stato rilevato entro 12 settimane.
Donanemab è un anticorpo sperimentale che mira a una forma modificata di placca beta amiloide chiamata N3pG.
Nel giugno 2021, Lilly ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti aveva concesso la designazione di Breakthrough Therapy per donanemab sulla base dei dati di fase 2.
“Siamo entusiasti di questi risultati promettenti, che forniscono ulteriori prove sul potenziale di donanemab di rallentare la progressione della malattia per le persone con Alzheimer sintomatico precoce”, ha detto Mark Mintun, vice presidente di dolore e neurodegenerazione di Lilly. “È importante che questi dati colleghino il meccanismo d’azione di donanemab, la rimozione della placca, con effetti positivi sia sui risultati clinici che sulla patologia tau del cervello”.
Rapida riduzione della placca amiloide e conseguente minor declino cognitivo
Nella prima presentazione orale, donanemab ha indotto una rapida riduzione della placca amiloide a 24 settimane nei partecipanti con AD sintomatico precoce, con la clearance più rapida nei soggetti con il carico di placca più grave al basale.
Il sottogruppo di partecipanti che ha raggiunto la completa eliminazione della placca amiloide a 24 settimane (definito come un livello di amiloide <24.1CL) è stato in grado di interrompere o ridurre il dosaggio di donanemab prima degli altri pazienti. Tra coloro che hanno raggiunto la clearance completa della placca amiloide a 24 settimane e hanno avuto un passaggio in cieco al placebo, un modello di esposizione-risposta ha mostrato un minimo riaccumulo di amiloide nel corso dell’anno successivo.
Inoltre, tra coloro che hanno raggiunto presto lo stato di clearance completa della placca amiloide a 24 settimane, una tomografia a emissione di positroni (PET) flortaucipir a 76 settimane ha mostrato una significativa diminuzione della diffusione della tau – un biomarcatore predittivo per la progressione di AD – su 76 settimane nelle regioni cerebrali frontali, parietali e temporali rispetto al placebo.
Un maggiore cambiamento della placca amiloide a 24 settimane è stato anche associato a un miglioramento del punteggio della Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), una misura composita convalidata che combina due strumenti consolidati utilizzati per valutare la cognizione e la funzione quotidiana negli studi clinici di AD. Inoltre, la modellazione farmacocinetica/farmacodinamica ha dimostrato che una maggiore clearance relativa della placca amiloide era correlata a un maggiore beneficio clinico.
Riduzione di un biomarcatore che riflette la patologia della malattia di Alzheimer
Una seconda presentazione orale si è concentrata sul plasma P-tau217 (tau fosforilato alla treonina 217), un biomarcatore ematico di ricerca sviluppato da Lilly, associato alla patologia amiloide e tau e alla diagnosi della malattia di Alzheimer. Le analisi pianificate hanno mostrato che il trattamento con donanemab ha portato a una riduzione precoce di P-tau217 (cambiamento log10 medio LS -0,04) e ha mostrato una riduzione significativa (p<0,01) entro i 3 mesi rispetto al placebo (cambiamento log10 medio LS 0). La diminuzione di P-tau217 era significativamente correlata al cambiamento dell’amiloide in tutti i timepoint, a 24 settimane (R = 0,394, p<0,0001) e 76 settimane (R = 0,492, p<0,0001).
“In particolare, questi dati supportano l’ipotesi della cascata amiloide e suggeriscono che la tauopatia legata all’amiloide può essere alterata con l’impatto del donanemab sulla clearance della placca. Inoltre, i dati supportano che la clearance precoce e profonda dell’amiloide può tradursi in un beneficio clinico per i pazienti”, ha detto John Sims, direttore medico senior di neurodegenerazione e co-autore dell’analisi.
Informazioni su TRAILBLAZER-ALZ
Nello studio TRAILBLAZER-ALZ, il dosaggio di donanemab era di 700 mg ogni quattro settimane per le prime tre dosi, poi 1400 mg ogni quattro settimane, fino a 76 settimane. Valutazioni pianificate di riduzione della dose in cieco si sono verificate a 24 e 52 settimane.
Donanemab viene anche studiato nello studio di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 in pazienti con malattia di Alzheimer precoce e sintomatica. TRAILBLAZER-ALZ 3, uno studio di prevenzione, valuterà se il trattamento con donanemab può prevenire la progressione clinica della malattia di Alzheimer nei partecipanti alla sperimentazione prima che inizi il deterioramento clinico.