Fibrosi cistica: terapia con elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor potrebbe essere efficace anche nei pazienti portatori di una mutazione F508del
Il trattamento con una terapia di combinazione a base di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor potrebbe essere efficace anche nei pazienti con fibrosi cistica (FC) portatori di una mutazione F508del insieme ad un’altra mutazione sconosciuta a carico del gene che è responsabile dell’insorgenza di malattia, stando ai risultati preliminari di uno studio condotto su cellule prelevate da pazienti aventi queste caratteristiche.
Queste le conclusioni di uno studio italiano di recente pubblicazione sulla rivista Antibiotics, che suggerisce come la terapia di combinazione sopra indicata potrebbe essere potenzialmente utilizzabile in uno spettro più ampio di pazienti con FC (non tutti quelli portatori della doppia mutazione, però, in ragione delle differenze genomiche di ciascun individuo, come tendono a precisare gli autori dello studio).
Razionale e disegno dello studio
Nei paesi europei, la terapia di combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor è approvata in combinazione con ivacaftor per trattare i pazienti con FC di età pari o superiore ai 12 anni, portatori di almeno una copia della mutazione F508del – la mutazione più frequentemente documentata come causa di malattia – a livello della proteina CTFR, responsabile del mantenimento del giusto bilancio di fluidi a livello delle vie aeree respiratorie.
Nel nostro paese, questa terapia è disponibile per i pazienti che sono portatori di almeno una mutazione F508del in un allele e di una mutazione da funzione minima o di altra mutazione F508del nell’altro.
Ciò premesso, esiste un gruppo di pazienti, in aggiunta a quelli portatori di mutazioni rare, nei quali, nonostante la presenza di una mutazione F508del in un allele, non è possibile identificare alcuna mutazione nell’altro. Questi pazienti sono esclusi dal trattamento.
Gli autori del nuovo studio hanno voluto verificare l’ipotesi di un’efficacia della terapia di combinazione anche in questi pazienti nei quali non può essere identificata una seconda mutazione. Per verificarla, hanno valutato l’efficacia della terapia sulle cellule che tappezzano la cavità nasale, ottenute da pazienti con FC portatori di una mutazione F508del e un’altra mutazione sconosciuta.
Lo studio ha incluso tre pazienti con FC, di età compresa dai 40 ai 59 anni, che presentavano un incremento dei livelli di cloro nel sudore – misurato mediante test apposito – una compromissione della funzione polmonare e un’infezione sostenuta da Pseudomonas aeruginosa.
Per prelevare le cellule dal naso, i ricercatori hanno effettuato un tampone nasale e fatto crescere le cellule prelevate in laboratorio mediante apposito mezzo di coltura.
Nello specifico, i ricercatori hanno voluto saggiare la capacità di queste cellule di rispondere alla forskolina e a IBMX – due composti che innalzano i livelli di cAMP, una molecola che agisce come messaggero un molti processi biologici, compresa la generazione di una corrente di cloro.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che, mentre le cellule non trattate non rispondevano alla forskolina e a IBMX, quelle trattate con la terapia di combinazione tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor hanno mostrato un incremento della corrente misurata, raggiungendo livelli simili a quelli delle cellule controllo o non mutate.
Questo incremento si interrompeva non appena alle cellule era somministrato un altro composto in grado di inibire specificamente la proteina CFTR.
Dunque, lo studio ha dimostrato la capacità della terapia tripla di ripristinare l’attività della proteina CFTR.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato che quanto osservato indica che i test cellulari di laboratorio potrebbero rappresentare uno strumento utile per comprendere i possibili benefici della terapia di combinazione tripla nei pazienti portatori di una mutazione F508del in aggiunta ad un’altra mutazione sconosciuta.
Questa tipologia di studi, in conclusione, potrebbe essere di aiuto per predire la risposta alla terapia su un campione ridotto di cellule derivate dal paziente, salvando tempo e denaro e a beneficio del paziente, permettendo di ottimizzare la terapia.
Bibliografia
Comegna M et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor Therapy for Cystic Fibrosis Patients with The F508del/Unknown Genotype. Antibiotics, 2021
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