Leucemia linfatica cronica: la combinazione chemo-free venetoclax/obinutuzumab mantiene i suoi benefici a 3 anni dalla fine del trattamento
Il trattamento di durata fissa con la combinazione chemo-free dell’inibitore di BCL-2 venetoclax e dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab continua a conferire un vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS), anche 3 anni dopo che si è interrotto il trattamento, rispetto alla chemioimmunoterapia con clorambucile più obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento arruolati nello studio di fase 3 CLL14. Lo dimostrano i dati di follow-up a lungo termine del trial, presentati durante il congresso virtuale dell’Associazione europea di ematologia (EHA).
Dopo un follow-up mediano di 52,4 mesi, la PFS mediana non è risultata ancora raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 36,4 mesi nel braccio trattato con clorambucile/obinutuzumab, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 67% a favore del braccio trattato con il regime chemo-free (HR 0,33; 95% CI, 0,25-0,45; P < 0,0001). Inoltre, il tasso di PFS a 4 anni è risultato più che raddoppiato nei pazienti trattati con venetoclax più l’anti-CD20 rispetto ai pazienti di confronto: 74,0% contro 35,4%.
Questi dati sono perfettamente in linea con quelli di un’analisi precedente dello studio, nella quale la combinazione con venetoclax ha mostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia o decesso del 67% rispetto a clorambucile/obinutuzumab (HR 0,33; IC al 95% 0,22-0,51; P < 0,0001).
«Con un follow-up più lungo, vediamo che la PFS è ancora favorita nel braccio trattato con venetoclax», ha affermato l’autore principale dello studio, Othman Al-Sawaf, della clinica universitaria di Colonia, presentando i dati. Inoltre, ha aggiunto il Professore,« la maggior parte dei pazienti rimane libero da progressione della malattia anche 3 anni dopo aver completato il trattamento».
Beneficio indipendente dallo stato mutazionale di TP53 e delle IGVH
La combinazione di venetoclax/obinutuzumab ha conferito un beneficio di PFS rispetto a clorambucile/obinutuzumab indipendentemente dal fatto che i pazienti presentassero o meno mutazioni di TP53 o IGHV mutate o non mutate.
Infatti, nei pazienti senza mutazioni di TP53 la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 38,9 mesi nel braccio trattato con la chemioimmunoterapia; fra i pazienti portatori di mutazioni di TP53, invece, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 49 mesi e 20,8 mesi.
Nei pazienti con IGHV mutate la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con venetoclax, mentre è risultata di 54,5 mesi per il braccio di controllo; in coloro che avevano IGHV non mutate, invece, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 57,3 mesi e 26,9 mesi.
Lo studio CLL14
Lo studio CLL14 (NCT02242942) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, in cui si è confrontato il trattamento di durata fissa con la combinazione venetoclax/obinutuzumab rispetto a clorambucile/obinutuzumab in in 432 pazienti naïve al trattamento con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza e che presentavano comorbilità coesistenti. I pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con entrambi i regimi per cicli di 12 e 28 giorni.
L’endpoint primario del trial era la PFS valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari includevano la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente, lo stato della malattia minima residua (MRD), il tasso di risposta complessivo (ORR), di risposta completa (CR) o di CR con tassi di recupero ematologico incompleto (CRi), la sopravvivenza globale (OS), la durata del risposta, la sopravvivenza libera da eventi (EFS), il tempo mediano al trattamento successivo (TTNT) e la sicurezza.
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento.
Complessivamente, l’età mediana dei partecipanti era di 71,5 anni (range: 41-89), il 43,5% aveva una malattia in stadio C secondo Binet, la mediana del punteggio totale della Cumulative Illness Rating Scale era pari a 8,3 e la mediana della clearance della creatinina stimata era pari a 66,2 ml/min.
La maggior parte dei pazienti (il 66%) rientrava nella categoria con sindrome da lisi tumorale (TLS) intermedia, il 60% aveva IGVH non mutate e il 12% era portatore di mutazioni di TP53. Inoltre, dal punto di vista del profilo citogenetico, il 7,5% dei pazienti era portatore della delezione (del)17p, il 17,5% della (del)11q, il 18% della trisomia 12, il 35% della (del)13q, mentre il 22% non presentava nessuna anomalia.
Sopravvivenza globale ancora non raggiunta
L’OS mediana non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento (HR 0,85; IC al 95% 0,54-1,35; P = 0,4929); mentre il tasso di OS a 4 anni è risultato dell’85,3% per il braccio trattato con venetoclax, a fronte dell’83,1% per il braccio trattato con la chemioimmunoterapia.
Anche il TTNT mediano non è ancora stato raggiunto in nessuno dei due bracci di trattamento e il tasso di TTNT a 4 anni è risultato dell’81,08% nel braccio sperimentale contro 59,9% nel braccio di controllo.
Nel braccio trattato con l’inibitore di BCL2 35 pazienti sono andati incontro a progressione della malattia e 17 hanno richiesto un nuovo trattamento antileucemico, rispetto a 122 e 70, rispettivamente, nel braccio di confronto (HR 0,46; IC al 95% 0,32-0,65; P < 0,0001).
La valutazione della MRD nel sangue periferico 30 mesi dopo la fine del trattamento ha mostrato che il 26,9% dei pazienti nel braccio trattato con il regime chemo-free aveva ancora una MRD non rilevabile rispetto al 3,2% nel braccio clorambucile/obinutuzumab.
Inoltre, ha riferito Al-Sawaf, i pazienti nel braccio di controllo tendevano a perdere la non rilevabilità dell’MRD dopo una mediana di 6 mesi, rispetto a 21 mesi con la combinazione venetoclax/obinutuzumab.
Nessuna tossicità a esordio tardivo o a lungo termine
Nei pazienti in cui si è valutata la sicurezza (212 nel braccio venetoclax/obinutuzumab e 214 nel braccio clorambucile/obinutuzumab) non si sono manifestate tossicità a esordio tardivo o a lungo termine fra quelli trattati con il regime sperimentale.
Dopo il trattamento, gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (4,0% con venetoclax/obinutuzumab contro 1,9% con clorambucile/obinutuzumab), trombocitopenia (0,5% contro 0%), anemia (1,5% contro 0,5% ), neutropenia febbrile (1,0% contro 0,5%), polmonite (3,0% contro 1,4%) e reazioni correlate all’infusione (0% contro 0,5%).
Nel braccio sperimentale ci sono stati 34 decessi, sette (il 20,5%) dei quali correlati alla leucemia linfatica cronica, mentre nel braccio di controllo i decessi sono stati 41, 16 (il 39%) dei quali correlati alla leucemia linfatica cronica. Al-Sawaf ha spiegato che la maggior parte dei decessi nello studio è risultata correlata alle condizioni di comorbidità.
Controllo efficace della malattia
«Ora siamo davvero in grado di mitigare le caratteristiche di rischio della leucemia linfatica cronica controllando efficacemente la malattia. Pertanto, i nostri pazienti non muoiono a causa del tumore, il che rappresenta un passo avanti sostanziale», ha affermato Al-Sawaf.
«Uno dei vantaggi dei trattamenti di-durata fissa è che quando i pazienti finiscono la terapia praticamente non si hanno più tossicità», ha osservato il Professore. «Una volta che hanno completato i 12 cicli di trattamento, non si vede nessuna tossicità a lungo termine né tossicità tardive, a suggerire che i trattamenti di-durata fissa consentono davvero ai pazienti di beneficiare di un rischio più basso di tossicità, un rischio più basso di interazioni farmaco-farmaco, il che è particolarmente rilevante in questi pazienti con comorbidità».
Bibliografia
O. Al-Sawaf, et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4-year follow-up analysis of the randomized CLL14 study. EHA 2021; abstract S146. Link