Mieloma multiplo: venetoclax più daratumumab-desametasone, con o senza bortezomib, induce risposte profonde e durature
Nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM), l’aggiunta di venetoclax a daratumumab, bortezomib e desametasone (VenDVd) oppure a daratumumab e al solo desametasone (VenDd) ha determinato un tasso di risposta superiore al 90% che si è dimostrato duraturo nella maggior parte dei pazienti, in particolare quelli con traslocazione t(11;14). Il dato emerge dai risultati dello studio di fase 1 NCT03314181, pubblicato su Journal of Clinical Oncology.
Venetoclax è un inibitore orale di BCL-2 con attività come agente singolo in pazienti con RRMM e traslocazione t(11;14). L’efficacia di venetoclax nel RRMM può essere potenziata attraverso la combinazione con altri agenti inclusi bortezomib, desametasone e daratumumab.
Lo studio NCT03314181 ha valutato efficacia e sicurezza di venetoclax in combinazione con daratumumab e desametasone (VenDd) in pazienti con RRMM e t(11;14) e di VenDd con bortezomib (VenDVd) in pazienti con RRMM non selezionati citogeneticamente
Gli obiettivi primari dello studio includevano una fase di espansione del dosaggio, la sicurezza e il tasso di risposta obiettiva (ORR). Gli obiettivi secondari includevano un’ulteriore analisi di sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), durata della risposta (DOR), tempo alla progressione (TTP) e negatività minima residua della malattia (MRD).
Caratteristiche dei pazienti
Nel trial sono stati inclusi 48 pazienti, suddivisi in ugual numero (n=24) nella coorte 1 che ha valutato VenDd e nella coorte 2, di valutazione di VenDvd.
I pazienti eleggibili includevano quelli di almeno 18 anni di età con mieloma multiplo recidivante/refrattario e evidenza documentata di progressione secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) durante o dopo il loro ultimo trattamento precedente.
I pazienti nella coorte VenDd avevano t(11;14) come determinato dall’ibridazione in situ fluorescente (FISH) e dovevano aver ricevuto almeno 1 linea di terapia precedente, incluso un inibitore del proteasoma (PI) e un farmaco immunomodulatore. I pazienti nella coorte VenDVd dovevano aver ricevuto da 1 a 3 linee di trattamento precedenti e non potevano essere refrattari ai PI.
Nella coorte VenDd, l’età media dei pazienti era di 63 anni (intervallo 51-76). Quattordici pazienti (58%) avevano una malattia in stadio II o III del Sistema Internazionale di Stadiazione (ISS) e il numero mediano di precedenti linee di terapia era 2,5 (range, 1-8).
Nella coorte VenDVd, l’età media dei pazienti era di 64 anni (range 41-80). Quattordici pazienti (58%) avevano una malattia in stadio II o III dell’ISS e il numero mediano di precedenti linee di terapia era 1 (range, 1-3).
Nella parte dello studio relativa all’aumento della dose, i pazienti hanno ricevuto venetoclax una volta al giorno a 400 mg. Se dimostrato sicuro dopo il ciclo 1, ulteriori pazienti sono stati arruolati per ricevere 800 mg di venetoclax una volta al giorno.
VenDd è stato somministrato in cicli di 28 giorni. Daratumumab è stato inizialmente somministrato per via endovenosa (EV) alla dose di 16 mg/kg, ma il protocollo è stato modificato per somministrare daratumumab per via sottocutanea (SC) alla dose di 1800 mg. Daratumumab è stato somministrato settimanalmente per i primi 2 cicli, ogni 2 settimane per i cicli da 3 a 6 e successivamente ogni 4 settimane.
I risultati di efficacia
I risultati hanno dimostrato che l’ORR era del 96% (n = 23; IC al 95%:78,9%-99,9%) con VenDd,, includendo tutte le risposte parziali molto buone o migliori (≥VGPR). Nella coorte VenDVd l’ORR era del 92% (n = 22; IC al 95%: 73,0%-99,0%), con un tasso di VGPR o migliore del 79%.
Ulteriori risultati hanno dimostrato che la PFS mediana non è stata raggiunta (NR) in entrambi i bracci. Il tasso di PFS a 18 mesi è stato del 90,5% (IC al 95%: 67,0%-97,5%) con VenDd vs 66,7% (IC al 95%: 42,5%-82,5%) con VenDVd.
Inoltre, il 33% dei pazienti trattati con VenDd vs 21% trattati con VenDVd hanno ottenuto una risposta MRD-negativa definita da una sensibilità inferiore a 10-5.
La DOR mediana è stata non raggiunta in entrambi i bracci; la DOR stimato a 18 mesi era del 90,5% (IC al 95%: 67,0%-97,5%) con VenDd vs 70% (IC al 95%: 45,1%-85,3%) con VenDVd.
Il tasso di TTP a 18 mesi è stato del 90,5% (IC al 95%: 67,0%-97,5%) con VenDd vs 66,7% (IC al 95%: 42,5%-82,5%) con VenDVd. La sopravvivenza globale mediana era NR in entrambe le coorti.
Risultati di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, si è verificata una tossicità dose-limitante nella coorte 1 (neutropenia febbrile di grado 3, con 800 mg VenDd). Eventi avversi comuni con VenDd e VenDVd includevano diarrea (63% e 54%) e nausea (50% e 50%); eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati osservati nell’88% nel gruppo VenDd e nel 71% nel gruppo VenDVd.
In merito alla tossicità, 8 pazienti nella coorte VenDd (33%) e 6 nella coorte VenDVd (25%) hanno avuto riduzioni della dose di venetoclax a causa di effetti avversi (EA). Sei pazienti (25%) nella coorte VenDd hanno interrotto venetoclax a causa di EA (n = 1, melanoma), consenso ritirato (n = 2), malattia progressiva (n = 2) e optando per il trapianto autologo (n = 1).
Nella coorte VenDVd, 12 pazienti (50%) hanno interrotto venetoclax a causa di eventi avversi (n = 3, un caso ciascuno di dolore al ginocchio, disturbi cognitivi e nausea e dolore addominale correlati al trattamento), consenso ritirato (n = 2) e malattia progressiva (n = 7).
Un decesso emergente dal trattamento è stato riportato nella coorte VenDVd nel contesto di una sepsi durante malattia progressiva. Non si sono verificati altri decessi correlati all’infezione nello studio con un follow-up mediano di 20,9 mesi nella coorte VenDd rispetto a 20,4 mesi nella coorte VenDVd.
“VenDd e VenDVd hanno dimostrato una sicurezza accettabile e un’efficacia molto incoraggiante nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario con circa 20 mesi di follow-up. Un tasso notevole di risposte profonde e durature è stato osservato con VenDd in pazienti con t(11;14) pesantemente pretrattati”, sottolinea nel lavoro scientifico l’autore principale dello studio, Nizar Bahlis, professore associato di ematologia e oncologia presso l’Università di Calgary.
I ricercatori stanno ora arruolando pazienti con malattia recidivante/refrattaria e t(11;14) nella coorte di espansione di fase 2 randomizzata, in aperto, che valuterà VenDd con un braccio di controllo DVd.
Fonte: Bahlis NJ, Baz R, Harrison SJ, et al. Phase I study of venetoclax plus daratumumab and dexamethasone, with or without bortezomib, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma with and without t(11;14). J Clin Oncol. Published online August 13, 2021. Accessed August 19, 2021. doi:10.1200/JCO.21.00443