Una recente revisione della letteratura ha avuto come obiettivo elaborare una sintesi concisa della fisiopatologia della sindrome delle gambe senza riposo, dei suoi criteri diagnostici, delle condizioni sovrapposte e delle attuali opzioni di trattamento. Tale review è stata pubblicata su Pain Medicine.

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS), nota anche come malattia di Willis-Ekbom, è un disturbo neurologico caratterizzato da un irresistibile bisogno di muovere i muscoli per alleviare una sensazione di disestesia o iperestesia, con sintomi che peggioramento a riposo e nelle ore notturne.

L’inizio della RLS è più comune nei giovani adulti ed è approssimativamente due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini; la malattia può ridurre significativamente la qualità della vita, poiché provoca dolore e interruzione del sonno.
La RLS è più comune negli adulti con dolore cronico e sintomi sovrapposti possono rendere difficile stabilire la diagnosi.

Per questa revisione strutturata, è stata eseguita una ricerca bibliografica su PubMed, Cochrane Library, SCOPUS e banche dati accademiche per coprire gli studi pubblicati tra il 1980 e il 2021.

Fisiopatologia della RLS
La fisiopatologia della RLS non è completamente compresa. C’è una maggiore evidenza che suggerisce che la carenza di ferro è la causa principale dell’insorgenza e della progressione della RLS. L’esaurimento del ferro può causare disfunzioni nei sistemi dopaminergico e serotoninergico nel cervello e nel midollo spinale.

Il ferro è un cofattore essenziale per l’enzima tirosina idrossilasi, che è coinvolto nella sintesi e modulazione della dopamina.
È stato trovato che la carenza di ferro porta ad una diminuzione dell’espressione dei recettori D1 e D2 nel caudato e putamen dei ratti; è stato anche postulato che vi sia una perdita nell’azione inibitoria del sistema dopaminergico discendente dal cervello al midollo spinale, che si traduce in iperattività nel midollo spinale, con eccitazione a valle del flusso simpatico e serotoninergico dai nuclei intermediolaterale e dorsale del rafe alla periferia.

I fusi muscolari degli arti inferiori ricevono innervazione simpatica, che aumenta l’attività del fuso e il tono dei muscoli. L’input sensoriale viene trasmesso alle afferenze muscolari delle corna dorsali ad alta soglia nella lamina I per la codifica del dolore, che è insufficientemente soppressa in assenza di dopamina, con conseguente disestesia percepita a livello corticale.

La prevalenza della RLS aumenta nei pazienti con insufficienza renale cronica, anemia e gravidanza, che sono comunemente associati alla carenza di ferro.
I pazienti con fibromialgia si trovano anche ad avere bassi livelli di ferritina, e anche questo è stato considerato un importante collegamento per la possibile fisiopatologia condivisa tra RLS e condizioni di dolore cronico multisito.

È stata anche associata a neuropatia periferica di diverse eziologie. Il meccanismo della fisiopatologia condivisa è poco chiaro, ma è stato ipotizzato che sia causato da una ridotta inibizione centrale e da anomalie nella funzione dei nervi periferici.
Secondo una revisione sistematica e meta-analisi di Jimenez-Jimenez et al., la neuropatia periferica è stata segnalata in media nel 41,8% dei pazienti con RLS.

Criteri diagnostici RLS e diagnosi differenziale
Secondo l’International Restless Leg Syndrome Group Organization, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri per la diagnosi:
1. Il paziente avverte il bisogno di muovere gli arti inferiori, che è tipicamente accompagnata da una sensazione di disagio alle estremità inferiori.
2. La voglia di muovere le gambe, con o senza sensazioni sgradevoli, si manifesta o peggiora durante i periodi di riposo o inattività.
3. La voglia di muovere le gambe e qualsiasi sensazione di accompagnamento sgradevole sono parzialmente o completamente alleviate dal movimento (cioè camminare o fare stretching).
4. La voglia di muovere le gambe e qualsiasi sensazioni di accompagnamento sgradevole si verificano solo la sera o peggiorano la sera.
5. Il verificarsi delle caratteristiche di cui sopra non è considerato esclusivamente come sintomi di una diversa condizione medica o comportamento.

La diagnosi di RLS può essere ulteriormente classificata nelle seguenti due categorie:
1) RLS cronico-persistente, con sintomi che si verificano in media almeno due volte settimanale nel primo anno;
2) RLS intermittente, con sintomi che si verificano in media meno di due volte alla settimana nel primo anno, con almeno cinque eventi a vita.

Opzioni di trattamento
Il trattamento è raccomandato quando i sintomi interferiscono con la qualità della vita del paziente. Le terapie per la RLS includono sia trattamenti farmacologici che strategie non farmacologiche, inclusa una gamma di comportamenti e interventi integrativi.
I farmaci di prima linea comprendono gli agonisti della dopamina (ad es. pramipexolo, ropinirolo, e cerotti rotigotina) e alfa-2-delta ligandi dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (ad es. gabapentin, gabapentin enacarbil e pregabalin).

Una delle principali complicanze della terapia dopaminergica è l’aumento, che è definito come un aumento dell’intensità dei sintomi, insorgenza precoce dei sintomi durante il giorno, o una diffusione anatomica dei sintomi. Sebbene gli esatti meccanismi siano poco compresi, la gestione include prima frazionamento, ma alla fine, riduzione o interruzione e potrebbe essere necessario interrompere l’agente incriminato se l’aumento continua a peggiorare.

Seconda linea
Il trattamento per la RLS refrattaria, cronica o grave include gli oppioidi, in particolare ossicodone-naloxone e metadone a rilascio prolungato, somministrati a dosi inferiori rispetto ai dosaggi usati per trattare il dolore cronico.
L’integrazione di ferro orale, insieme all’acido ascorbico (vitamina C) per migliorare l’assorbimento, è stato consigliato anche in pazienti con ferritina sierica di 75 lg/L; tuttavia, la tollerabilità è stata evidenziata come una delle principali limitazioni.

Sebbene non abbia ricevuto l’approvazione normativa a causa di risultati misti, la supplementazione di ferro per via endovenosa (i preparati includono ferro destrano, carbossimaltosio ferrico e isomaltoside di ferro) può essere preso in considerazione anche sulla base di spiegazioni razionali e dati empirici.

Una revisione sistematica di 11 studi randomizzati controllati che indagano sulle modalità non farmacologiche rispetto ai controlli senza trattamento o al trattamento alternativo ha rivelato che l’evidenza non era sempre di alta qualità, soprattutto a causa delle difficoltà con l’accecamento del valutatore e del terapeuta; tuttavia, si è concluso che stimolazione magnetica transcranica ripetitiva, esercizio fisico, dispositivi di compressione, manipolazione del counterstrain, terapia a infrarossi e agopuntura standard possono ridurre la gravità dei sintomi della RLS, mentre cuscinetti vibranti, crioterapia, yoga, dispositivi di compressione e l’agopuntura possono migliorare alcuni risultati relativi al sonno.

Diverse altre strategie con dati limitati sono state proposte e utilizzate aneddoticamente, tra cui massaggi, bagni caldi, stimolazione cerebrale profonda, benzodiazepine e iniezioni di tossina botulinica.
È stato riportato che attraverso la stimolazione spinale con elettrocateteri posizionati nella colonna toracica, migliorano i sintomi della RLS refrattaria, ma tutto ciò va ancora convalidato per convalidare l’efficacia di questa terapia.

La RLS è una malattia neurologica con una fisiopatologia complessa, che la rende difficile da trattare e sono necessari ulteriori studi per indagare sulle malattie comunemente associati con RLS.

Amir A. et al., Restless Leg Syndrome: Pathophysiology, Diagnostic Criteria, and Treatment.  Pain Med  2021 Aug 17;pnab253. doi: 10.1093/pm/pnab253. Online ahead of print. leggi