Fenilchetonuria: BioMarin Pharmaceutical ha annunciato che l’Fda degli Stati Uniti ha posto una sospensione clinica alla sua terapia genica
Di recente, una serie di studi clinici di terapie geniche sono stati messi in pausa a causa di problemi di sicurezza. La decisione più recente in tal senso si deve a BioMarin Pharmaceutical, che ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha imposto una sospensione clinica sul suo studio di fase I/II BMN 307 Phearless. La sperimentazione indaga BMN 307, una terapia genica AAV5-fenilalanina idrossilasi (IPA) in adulti con fenilchetonuria (PKU).
Lo studio di Biomarin è stato messo in pausa sulla base di dati di sicurezza ad interim provenienti da uno studio preclinico, non-GLP farmacologico che ha trovato tumori al fegato in animali da laboratorio che hanno ricevuto la terapia. Gli studi erano su topi con due mutazioni germinali, che li predisponevano allo sviluppo di tumori. Una delle mutazioni ha eliminato il gene PAH che manca nella PKU. La seconda mutazione ha reso i topi immunodeficienti. Su 63 animali trattati, sei dei sette animali che hanno ricevuto BMN 307 alla dose più alta preentava tumori quando necrotizzati a 52 settimane dopo la somministrazione. E c’erano dati che suggerivano che parti del vettore adenovirus (AAV) si erano integrate nel genoma degli animali. Nessun cancro è stato visto nei topi a 24 settimane.
Gli esseri umani arruolati nello studio Phearless hanno ricevuto dosi più basse, 2e13 vg/kg o 6e13 vg/kg. BioMarin indica che lavorerà con il Data Review Board e gli investigatori principali per studiare le persone che sono state dosate nello studio e continuerà a monitorarle a lungo termine.
Questa sospensione clinica è solo un’altra battuta d’arresto che BioMarin ha affrontato nel settore della terapia genica. Nell’agosto 2020, la FDA ha emesso una lettera di risposta completa (CRL) per la sua Biologics License Application (BLA) per la sua terapia genica per l’emofilia A grave, valoctocogene roxaparvovec. L’agenzia ha indicato che la BLA non era pronta per l’approvazione nella sua forma attuale e aveva raccomandato all’azienda di raccogliere i dati a due anni dal suo studio di fase III 270-301 ancora in corso per fornire maggiori prove di effetti durevoli utilizzando il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) come endpoint primario.
“Più di 3.000 pazienti sono stati trattati con la terapia genica, e non ci sono segnalazioni di tumori emersi come conseguenza”, ha detto Hank Fuchs, M.D., presidente, Worldwide Research and Development di BioMarin. “Riconoscendo la complessità della questione, come evidenziato nella discussione della FDA di questa settimana, la mutagenesi integrazionale e la conseguente formazione di cancro è stata osservata nei topi utilizzando altri vettori AAV. Pertanto, abbiamo intenzione di indagare su questi risultati. Per i pazienti che hanno già ricevuto dosi inferiori di questi vettori, continueremo a valutare e monitorare attentamente la loro salute. Siamo impegnati a capire e mitigare qualsiasi rischio di causalità del cancro”.
I pazienti con PKU non hanno la fenilalanina idrossilasi (PAH), un enzima necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. Questi pazienti tendono ad accumulare anormalmente alti livelli di Phe nel sangue, che possono diventare tossici per il cervello, con conseguente grave disabilità intellettuale, convulsioni, tremori, problemi comportamentali e psichiatrici. La malattia può essere gestita con severe diete a restrizione di Phe, integrate da cibi modificati a basso contenuto proteico e cibi medici senza Phe.
Il 16 agosto, la Fda ha revocato la sospensione clinica della terapia genica di Rocket Pharmaceuticals per la malattia di Danon. La sospensione è stata posta in maggio su RP-A501. Quella sperimentazione non è stata interrotta per questioni di sicurezza, ma per garantire che Rocket abbia modificato il protocollo di sperimentazione, così come i documenti di supporto che includevano linee guida riviste per la selezione dei pazienti e la gestione della sicurezza.
Il 9 agosto, la FDA ha posto una sospensione clinica sui test di Bluebird Bio della terapia genica elivaldogene autotemcel (eli-cel) per l’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD). La sospensione era legata a un rapporto di una sospetta grave reazione avversa inaspettata (SUSAR) di sindrome mielodisplastica in un paziente che riceveva la terapia genica in uno studio di fase III. Il paziente ha ricevuto la dose più di un anno fa.
Il 3 agosto, la FDA ha revocato una sospensione parziale degli studi clinici intratecali OAV-101 di Novartis per l’atrofia muscolare spinale (SMA). La sospensione era stata posta nel 2019 dopo che la controllata di Novartis, AveXis, aveva trovato un’infiammazione delle cellule mononucleari dei gangli della radice dorsale associata alla terapia negli studi preclinici sugli animali. La sospensione è stata revocata dopo che Novartis ha presentato dati tossicologici non clinici completi che affrontano le preoccupazioni.
Nel febbraio 2020, la Fda ha deciso una sospensione clinica sulla terapia genica proposta da LogicBio per l’acidemia metilmalonica (MMA). La sospensione è stata fatta prima dell’inizio della sperimentazione di fase I/II dopo che la FDA ha chiesto risposte a domande cliniche e non cliniche non divulgate.