Trattamento del pemfigo: rilzabrutinib non raggiunge gli endpoint di efficacia secondo i risultati di uno studio di fase 3
Lo studio di fase 3 PEGASUS, che valuta rilzabrutinib per il trattamento del pemfigo, una rara condizione cutanea autoimmune, non ha raggiunto i suoi endpoint primari o secondari, anche se il suo profilo di sicurezza è rimasto coerente con i risultati precedentemente ottenuti e non sono stati identificati nuovi problemi correlati alla sicurezza del prodotto.
Lo studio PEGASUS è stato il primo studio, controllato con placebo, condotto con un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (Btk) nel pemfigo; ha arruolato pazienti adulti con pemfigo volgare o pemfigo foliaceo da moderato a severo con l’obiettivo di verificare la remissione completa, definita come l’assenza di lesioni cutanee nuove e consolidate. I risultati mostrano che la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’endpoint primario su rilzabrutinib non era significativamente diversa dal placebo.
“Anche se questi risultati sono deludenti, riteniamo che il programma clinico di rilzabrutinib abbia un grande potenziale per affrontare le esigenze di trattamento insoddisfatte delle persone che vivono con malattie immunomediate”, ha affermato Naimish Patel, responsabile del Global Development, Immunology and Inflammation. “La nostra missione è migliorare gli esiti clinici, valutando nuovi approcci scientifici e nuove terapie per migliorare lo standard di cura. Ci impegniamo a proseguire gli studi su rilzabrutinib e a portare avanti i nostri programmi clinici per poter offrire nuove opzioni terapeutiche ai pazienti”.
Rilzabrutinib è anche in valutazione sia in uno studio di fase 3 per il trattamento della trombocitopenia immunitaria, una rara malattia del sangue, sia in uno studio di fase 2 per la malattia da immunoglobulina G4-correlata, una condizione autoimmune. Ulteriori studi di fase 2 su malattie immunologiche tra cui asma, dermatite atopica, orticaria cronica spontanea e anemia emolitica autoimmune calda dovrebbero iniziare nel 2021.
Lo studio PEGASUS
Lo studio PEGASUS è uno studio di fase 3 randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 131 pazienti con pemfigo da moderato a severo di nuova diagnosi o recidivante in 19 paesi in tutto il mondo. L’endpoint primario era la remissione completa dalle settimane 29 alla 37 con dosi minime di corticosteroidi (≤10/mg die). Gli endpoint secondari chiave includevano la dose cumulativa di corticosteroidi (dal basale alla settimana 37), la durata cumulativa della remissione completa con una dose di corticosteroidi 10 mg/die e il tempo alla prima remissione completa con una dose CS 10 mg/die. (NCT03762265).
Informazioni su rilzabrutinib
Rilzabrutinib è una piccola molecola, inibitore della tirosin-chinasi orale di Bruton (BTK) in fase di studio per la terapia di malattie immuno-mediate. BTK è una molecola di segnale intracellulare ed è coinvolta nelle risposte immunitarie innate e adattative presenti in alcune malattie immuno-mediate. Sviluppato con l’obiettivo di inibire in modo prolungato e reversibile BTK, rilzabrutinib ha il potenziale per colpire la patogenesi della malattia sottostante. È rapidamente eliminato dall’organismo, con una esposizione sistemica limitata.
La designazione di farmaco orfano è stata concessa dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il pemfigo volgare (e dalla Commissione europea per il trattamento del pemfigo) e per il suo uso sperimentale nella trombocitopenia immune primaria (ITP). Rilzabrutinib ha ottenuto la designazione Fast Track della FDA per ITP nel novembre 2020 e per il pemfigo volgare nel maggio 2021.
Rilzabrutinib è attualmente in fase di studio e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria.
Il pemfigo
Il pemfigo è un gruppo di disturbi potenzialmente pericolosi per la vita caratterizzati da vesciche e ulcerazioni che colpiscono la pelle e le mucose. Attualmente le opzioni per il trattamento del pemfigo (compresi pemfigo volgare e pemfigo foliaceo) sono limitate e il trattamento sistemico con corticosteroidi rimane lo standard di cura. L’enzima BTK svolge un ruolo chiave in una serie di processi immunitari tra cui l’espansione delle cellule B, la produzione di immunoglobuline e l’attivazione di cellule innate come mastociti, eosinofili e basofili.
Le altre indicazioni in fase di studio
Rilzabrutinib è in fase di valutazione in pazienti con Trombocitopenia immunitaria (ITP), una rara malattia autoimmune che causa un alto rischio di sanguinamento, lividi eccessivi, affaticamento e rischio di emorragia intracranica potenzialmente letale dovuto alla trombocitopenia. Rilzabrutinib dovrebbe agire all’origine del problema, intervenendo sugli autoanticorpi patogeni che causano trombocitopenia, e portare a risultati migliori a lungo termine nella ITP. È importante sottolineare che in uno studio ex vivo che utilizzava sangue di pazienti con ITP e volontari sani, rilzabrutinib non ha compromesso l’aggregazione piastrinica, promettendo in tal modo di evitare il rischio di sanguinamento e lividi tipicamente associato agli inibitori di BTK.
È in corso uno studio clinico di Fase 2 in aperto in pazienti con ITP che include una coorte di estensione a lungo termine, sia per i responder sia per arruolare ulteriori pazienti, se necessario, nella progettazione di un studio clinico di Fase 3. I risultati preliminari hanno dimostrato che rilzabrutinib era attivo in oltre un terzo dei pazienti pesantemente pretrattati con ITP primaria o secondaria recidivante/refrattaria che non hanno opzioni di trattamento disponibili.
Il terzo programma clinico per rilzabrutinib è rivolto a pazienti con indicazione reumatologica, la malattia da immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD), causata da infiammazione cronica, infiltrazione di cellule immunitarie e fibrosi all’interno di organi che, se non trattati, possono portare a grave morbilità, tra cui disfunzione e insufficienza d’organo, talora fatale. L’IgG4-RD si manifesta tipicamente con il coinvolgimento di più organi tra cui, a titolo esemplificativo, ghiandole esocrine, organi del tratto gastrointestinale (fegato, pancreas) e reni. Rilzabrutinib potrebbe potenzialmente portare a risultati positivi nelle IgG4-RD influendo su molte delle caratteristiche principali della malattia, tra cui infiammazione, componenti allergici (IgE ed eosinofili), monociti, macrofagi (coinvolti nella fibrosi) e cellule B implicate nell’inizio e nel mantenimento di malattia.