Asma severo non controllato e associato a poliposi nasale: tezepelumab abbatte le riacutizzazioni di malattia secondo nuovi dati
Un’analisi esplorativa pre-specificata dello studio NAVIGATOR sull’impiego di tezepelumab nel trattamento dell’asma severo non controllato e associato a poliposi nasale, presentata al congresso annuale ERS, ha dimostrato la capacità di questo farmaco di ridurre dell’86% l’incidenza di riacutizzazioni di malattia. L’analisi ha anche confermato il miglioramento della funzione polmonare e della sintomatologia associata alla poliposi nasale, estendendo, di fatto, lo spettro di pazienti candidabili al trattamento di questa condizione (1).
Informazioni su tezepelumab
Tezepelumab è il primo esponente di una nuova categoria di possibili agenti farmacologici anti-asma, avente come bersaglio la linfopoietina timica stromale (TSLP), una proteina della famiglia delle citochine alla quale viene riconosciuto un importante ruolo nella maturazione delle cellule T. Nello specifico, tezepelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato allestito allo scopo di legarsi in modo specifico alla TSLP umana, prevenendone l’interazione con il suo complesso recettoriale. Il blocco di TSLP ottenuto con tezepelumab sarebbe in grado di prevenire il rilascio di citochine pro-inflammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario “marcate” dalla presenza di TSLP.
Per la sua attività che si esplica “a monte” della cascata infiammatoria, tezepelumab potrebbe essere utile in un’ampia popolazione di pazienti con asma severo non controllato, compresi quelli la cui condizione asmatica non è guidata dall’infiammazione T2.
Due anni fa La Fda ha concesso al farmaco biologico la designazione di farmaco “breakthrough” per la cura dell’asma severo, accelerando cosi l’iter registrativo del farmaco.
La designazione di Breakthrough Therapy si basa sui dati dello studio di Fase IIb PATHWAY pubblicati nel 2017 che hanno mostrato una riduzione tra il 61 per cento e il 71 per cento, a seconda della dose, del tasso annuale di esacerbazioni dell’asma rispetto al placebo in una vasta popolazione di pazienti affetti da asma grave, indipendentemente dal fenotipo del paziente, incluso lo stato del biomarcatore di Tipo 2 (T2).
Le terapie biologiche attualmente disponibili mirano solo all’infiammazione guidata da T2. Tezepelumab è un potenziale farmaco ‘first in class’ che blocca la linfopoietina stromale timica (TSLP) – un modulatore a monte delle vie infiammatorie multiple.
Lo studio NAVIGATOR
Nel mese di maggio di quest’anno sono stati pubblicati, su NEJM, i risultati definitivi dello studio NAVIGATOR (2), che hanno dimostrato come i pazienti con asma severo non controllato che sono trattati con tezepelumab in aggiunta allo standard terapeutico presentino un minor numero di riacutizzazioni (-56%), insieme ad una migliore funzione polmonare, al controllo dell’asma e ad una migliore qualità della vita legata allo stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale risultato, ottenuto indipendentemente dalla conta eosinofilica, è particolarmente importante in quanto , ad oggi, fino al 50% dei pazienti con asma severo non eosinofilico presentano opzioni limitate di trattamento.
Obiettivi e disegno dell’analisi pre-specificata dello studio NAVIGATOR
La poliposi nasale è una condizione infiammatoria delle vie aeree respiratorie superiori che presenta molte caratteristiche istologiche e infiammatorie simili a quelle che si ritrovano nella vie respiratorie inferiori con l’asma. Quasi un paziente su 5 (22%) di pazienti con asma severo presenta anche la poliposi nasale come comorbilità associata.
Nello studio PATHWAY, di fase 2, era stato dimostrata la capacità di tezepelumab di ridurre le riacutizzazioni e i livelli di biomarcatori infiammatori nei pazienti con poliposi nasale.
Di qui l’idea di pianificare, già in seno al protocollo di studio dello studio NAVIGATOR, un’analisi specifica finalizzata a valutate gli effetti del trattamento con questo farmaco nei pazienti con riscontro di poliposi nasale nei due anni precedenti l’inizio dello studio.
NAVIGATOR (un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo) (fig.1), aveva reclutato pazienti di età compresa tra i 12 anni e gli 80 anni, non fumatori, con diagnosi di asma posta da un medico, in trattamento con ICS a dose moderata-elevata (≥500 mg/die di fluticasone propionato o equivalente) per almeno 3 mesi prima dello screening e con almeno un farmaco aggiuntivo di controllo (con o senza steroidi orali) per almeno 3 mesi prima della data del consenso informato.
I pazienti inclusi nel trial dovevano essere andati incontro ad almeno due episodi documentati di riacutizzazione asmatica nei 12 mesi precedenti la data del consenso informato che avevano avuto come consenguenza un ricovero ospedaliero, una visita in Pronto Soccorso necessitante di trattamento con steroidi sistemici oppure un trattamento con questi farmaci per almeno 3 giorni consecutivi.
Lo studio aveva reclutato, approssimativamente, un egual numero di pazienti con conta di eosinofili nel sangue pari o superiore a 300 cellule/µl (60%) o inferiore a 300 cellule/µl (40%).
I pazienti erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con tezepelumab 210 mg o placebo sottocute a cadenza mensile per un anno.
Gli endpoint di questa analisi pre-specificata, valutati in pazienti con o senza riscontro di poliposi nasale nei due anni precedenti, sono stati i seguenti:
– Il tasso di riacutizzazioni asmatiche annualizzato (AAER)
– Le variazioni dal basale ad un anno della FEV1 pre-broncodilatazione, del punteggio al questionario ACQ-6 sul controllo dell’asma e al punteggio complessivo riportato al questionario sulla qualità della vita, aggiustato anche per i pazienti pediatrici (AQLQ[S]+12)
Sul totale dei pazienti randomizzati, 528 erano stati randomizzati a trattamento con tezepelumab 210 mg e 531 a placebo. In totale, 83 pazienti sono risultati affetti da poliposi nasale nei due anni precedenti (42 nel gruppo tezepelumab e 41 nel gruppo placebo) mentre i rimanenti 486 del primo gruppo e 490 dell’altro non presentavano comorbilità.
Al basale, inoltre, i pazienti con poliposi nasale presentavano una conta di eosinofili più elevata (mediana: 540 cellule/mcl vs. 240 cellule/mcl), livelli più elevati di FeNO (mediana: 48 ppb vs. 29) e un numero più elevato di riacutizzazioni documentate nell’anno precedente (>2 episodi riacutizzazione= 55,4% vs. 38,7%) rispetto a quelli non affetti da questa comorbilità.
Risultati principali
Riacutizzazioni
Nel gruppo placebo, l’AAER ad un anno è risultato maggiore nei pazienti con poliposi nasale rispetto all’altro gruppo. Nello specifico, rispetto al placebo, tezepelumab ha ridotto l’AAER ad un anno dell’86% (IC95%= 70-93) nei pazienti con poliposi nasale e del 52% (IC95%=42-61) in quelli non affetti da comorbilità (fig.2).
FEV1 pre-broncodilatazione
La differenza quadratica media tra tezepelumab e placebo relativa alla FEV1 pre-broncodilatazione ad un anno è stata pari a 0,2 l (IC95%= 0,02-0,37) nei pazienti con poliposi nasale e a 0,13 l (IC95%= 0,08-0,18) in quelli senza. Inoltre, il miglioramento di questo endpoint è stato osservato già a partire dalla seconda settimana, per rimanere sostenuto fino ad un anno in entrambi i gruppi (fig.3)
Punteggio SNOT-22
Nei pazienti con poliposi nasale, il trattamento con tezepelumab è risultato associato ad una riduzione clinicamente significativa di 9,56 punti del punteggio SNOT-22 (IC95%= 0,93.18,19 rispetto al gruppo placebo.
Punteggi ACQ e AQLQ[S]+12
Tezepelumab ha migliorato i punteggi in questione rispetto al placebo sia nei pazienti con che in quelli senza poliposi nasale. I miglioramenti dei punteggi rispetto al placebo sono stati clinicamente significativi nei pazienti con poliposi nasale e numericamente significativi in quelli non affetti da questa comorbilità.
Riassumendo
In conclusione, tezepelumab:
– Ha ridotto ad un anno le riacutizzazioni di malattia e migliorato la funzione polmonare, il controllo dell’asma e la QoL legata alla stato di salute rispetto al placebo sia nei pazienti adulti che adolescenti affetti da asma severo non controllato, con o senza poliposi nasale nei due anni precedenti
– Nei pazienti con poliposi nasale nei due anni precedenti, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi della sintomatologia nasale ad un anno nei pazienti trattati con tezepelumab rispetto a quelli del gruppo placebo
Tali risultati, pertanto, suffragano l’ampliamento dello spettro di pazienti con asma severo non controllato che può trarre beneficio dal nuovo trattamento.
E’ attualmente in corso un trial clinico randomizzato di fase 3 (WAYPOINT trial) che sta valutando l’efficacia e la sicurezza di tezepelumab in pazienti con rinosinusite cronica associata a poliposi nasale in presenza/assenza di asma.
Bibliografia
1) Menzies-Gow A et al. Tezepelumab efficacy in patients with severe, uncontrolled asthma and comorbid nasal polyps in NAVIGATOR. ERS2021; E-poster