Carcinoma gastrico avanzato HER2+: con trastuzumab deruxtecan risposta clinicamente significativa e duratura secondo nuovi dati
Trastuzumab deruxtecan, ottiene una risposta tumorale clinicamente significativa e duratura nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) metastatico e/o non resecabile HER2-positivo, precedentemente trattato con un regime terapeutico contenente trastuzumab. I risultati dettagliati dello studio di fase 2 DESTINY-Gastric02 sono stati presentati al congresso annuale della Società Europea di Oncologia Medica 2021 (#ESMO21).
Il carcinoma gastrico è associato a una prognosi sfavorevole, in particolare negli stadi avanzati della malattia, con solo il 5-10% dei pazienti metastatici che sopravvivono a cinque anni. Circa un carcinoma gastrico su cinque è HER2-positivo. Dopo la progressione a seguito del trattamento sistemico anti-HER2 di prima linea, in alcune parti del mondo le opzioni di trattamento di seconda linea nel setting metastatico sono limitate, il che determina la necessità di terapie mirate anti- HER2 per questi pazienti.
Nell’analisi primaria di DESTINY-Gastric02, il primo studio di trastuzumab deruxtecan condotto in pazienti occidentali affetti da carcinoma gastrico metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) ha dimostrato un tasso di risposta globale confermato (ORR) del 38,0% (n=30; CI: 27,3 – 49,6), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 79 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, sono state osservate tre (3,8%) risposte complete (CR) e 27 (34,2%) risposte parziali (PR).
Questi risultati sono coerenti con quelli dello studio registrativo di fase 2 DESTINY-Gastric01, precedentemente pubblicato su The New England Journal of Medicine, che aveva valutato trastuzumab deruxtecan in pazienti giapponesi e coreani affetti da adenocarcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2-positivo progredito a due o più regimi di trattamento precedenti, tra cui trastuzumab, una fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino.
Dopo un follow-up mediano di 5,7 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) di trastuzumab deruxtecan è stata di 8,1 mesi (95% CI: 4,1 – NE). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi (95% CI: 4,2 – 7,3). È stato osservato un endpoint esplorativo del tasso di controllo della malattia confermato (DCR) dell’81% (95% CI; 70,6 – 89,0).
Il profilo di sicurezza complessivo di trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric02 è stato coerente con quello osservato nel trial DESTINY-Gastric01. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento osservati in DESTINY-Gastric02 sono stati: anemia (7,6%), neutropenia (7,6%), nausea (3,8%), astenia (3,8%), vomito (1,3%), diarrea (1,3%), inappetenza (1,3%) e piastrinopenia (1,3%). Sette pazienti (8,9%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Sono stati riportati sei casi (7,6%) di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite correlate al trattamento, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte (83%) era di basso grado (grado 1 o grado 2), con un caso di grado 5 (morte correlata a ILD o polmonite).
“I nuovi dati di efficacia di trastuzumab deruxtecan per la terapia del carcinoma gastrico HER2-positivo presentati al Congresso ESMO di Parigi, dimostrano che questa terapia è la più potente oggi mai raggiunta nella storia dell’Oncologia Medica per un tumore, il carcinoma gastrico HER2-positivo non suscettibile di terapia chirurgica, in una situazione clinica molto difficile, cioè dopo avere fallito la prima linea di terapia medica oncologica.- Ha commentato Salvatore Siena, professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Struttura Complessa Oncologia Falk e del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare dell’Ospedale Metropolitano Niguarda – Oggi sappiamo che questi risultati, eccezionali quando comparati a quello che è o era lo standard di cura precedente, riguardano sia gli ammalati di etnia asiatica sia occidentale. Un avanzamento certamente considerevole dell’Oncologia Medica.”
Lo studio DESTINY- Gastric02
DESTINY- Gastric02 è uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo su pazienti occidentali, che valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan (6.4mg/kg) in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo metastatico e/o non resecabile, con progressione della malattia durante o dopo un regime terapeutico contenente trastuzumab.
L’endpoint primario del DESTINY-Gastric02 è il tasso di risposta oggettiva confermata (ORR) basata su una revisione centrale indipendente (ICR). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza complessiva (OS), la durata della risposta (DoR) e la sicurezza.
DESTINY-Gastric02 ha arruolato 79 pazienti in diversi centri in Nord America e Europa. Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, visita il sito ClinicalTrials.gov.
Il Carcinoma gastrico HER2-positivo metastatico
Il carcinoma gastrico (dello stomaco) è il quinto tumore più comune al mondo e la quarta principale causa di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5-10% nei casi di malattia avanzata o metastatica. Nel 2020, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 768.000 decessi. I tassi di incidenza del carcinoma gastrico sono notevolmente più alti nell’Asia orientale, dove si verifica circa la metà di tutti i casi. Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in stadio avanzato, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi iniziali, la sopravvivenza rimane modesta.
Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta HER2-positivo. L’HER2 è una proteina recettore tirosin-chinasico che favorisce la crescita tumorale ed è espresso sulla superficie di molti tipi di cancro, inclusi i tumori della mammella, dello stomaco, del polmone e del colon-retto. L’iper-espressione di HER2 può essere associata a una specifica alterazione del gene HER2 nota come amplificazione di HER2.
Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli outcomes se aggiunto alla chemioterapia.9 Per i pazienti in cui il carcinoma gastrico progredisce nonostante un trattamento iniziale a base di trastuzumab, le opzioni di trattamento restano limitate, e in molte aree del mondo non sono disponibili ulteriori farmaci anti-HER2.
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in U.S.A., Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale.