Ipercolesterolemia: due analisi post-hoc di tre studi ORION confermano l’efficacia del trattamento con inclisiran
Somministrato due volte l’anno, dopo una dose iniziale e un’altra a tre mesi, inclisiran determina una riduzione efficace e prolungata del colesterolo LDL (LDL-c) sia in pazienti con malattia cerebrovascolare (Cevd) sia in pazienti con malattia polivascolare (Pvd). Sono le conclusioni di due analisi aggregate post-hoc degli studi di Fase III ORION-9, -10 e -11, presentate al Congresso ESC 2021, organizzato dalla Società Europea di Cardiologia (ESC).
Inclisiran è il capostipite di una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che agisce con un innovativo meccanismo di silenziamento genico. Il farmaco è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (siRNA), coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) per facilitare la captazione da parte degli epatociti. In queste cellule inclisiran attiva un complesso di silenziamento in grado di degradare l’RNA messaggero responsabile della sintesi della proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9), aumentando di conseguenza l’espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare degli epatociti e quindi l’assorbimento di LDL-C con conseguente riduzione della sua concentrazione in circolo. Pertanto, pur avendo come target la proteina PCSK9, differisce sostanzialmente per meccanismo d’azione dagli anticorpi monoclonali, che inibiscono la proteina già espressa sulla superficie cellulare.
Le pooled analysis dell’ESC
Le due analisi aggregate post-hoc presentate al congresso ESC 2021 hanno voluto valutare i dati di efficacia e sicurezza di inclisiran relativi a due sottopopolazioni di pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd), quella con Cevd e quella con Pvd. incluse negli studi ORION-9, -10 e -11
L’analisi post hoc della popolazione con malattia cerebrovascolare accertata ha incluso 202 pazienti, di cui 110 hanno ricevuto inclisiran e 92 hanno ricevuto placebo. I pazienti con CeVD accertata avevano un precedente ictus ischemico e/o stenosi di oltre il 70% dell’arteria carotide documentata da angiografia o ecografia e/o precedente rivascolarizzazione carotidea percutanea o chirurgica.
L’analisi post hoc della popolazione con malattia polivascolare ha incluso 470 pazienti, di cui 228 hanno ricevuto inclisiran e 242 hanno ricevuto placebo. I pazienti con Pvd avevano Ascvd in almeno due dei principali rami dell’albero coronarico, della vascolarizzazione arteriosa cerebrovascolare e/o periferica.
Nella prima analisi, i pazienti con Cevd accertata trattati con inclisiran hanno ottenuto una riduzione media del 55,2% del colesterolo LDL dal basale al giorno 510 rispetto al placebo (p<0,0001). Nella seconda analisi, i pazienti con Pvd trattati con inclisiran hanno ottenuto una riduzione media del 48,9% del colesterolo LDL dal basale al giorno 510 rispetto al placebo (p<0,0001). I risultati sono stati simili per i pazienti senza Pvd, con una riduzione media del 51,5% del colesterolo LDL dal basale al giorno 510 per inclisiran rispetto al placebo (p<0,0001).
Il farmaco è stato ben tollerato in entrambe le analisi, con un modesto eccesso di eventi avversi emergenti dal trattamento generalmente lievi di natura transitoria nel sito di iniezione, il che è coerente con i risultati della popolazione complessiva aggregata degli studi combinati. Gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti con Pvd, probabilmente a causa di una malattia più avanzata.
“Sappiamo che l’esposizione a lungo termine a una colesterolemia LDL persistentemente elevata aumenta il rischio di Ascvd, che può portare a eventi cardiovascolari come infarto o ictus. Queste analisi mostrano che la somministrazione due volte l’anno di inclisiran permette una riduzione del colesterolo LDL efficace e sostenuta in due sottopopolazioni con Ascvd più piccole – Cevd e Pvd – come nella più ampia popolazione ORION Ascvd di Fase III”, ha affermato David Soergel, Global Head di Sviluppo di farmaci cardiovascolari, renali e metabolici, Novartis. “Come primo e unico RNA interferente breve in grado di indurre una riduzione efficace e prolungata del LDL-c, inclisiran aiuta a gestire un fattore di rischio cardiovascolare critico per la malattia cardiovascolare aterosclerotica”.
Gli studi ORION
ORION-9, -10 e -11 sono tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, della durata di 18 mesi (540 giorni) in cui inclisiran è stato valutato in 3.655 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (ORION-9), malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd) (ORION-10) ed equivalenti di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica o Ascvd (ORION-11) in terapia con statine che richiedevano un’ulteriore riduzione della colesterolemia LDL
Gli endpoint primari per questi studi erano la variazione percentuale del LDL-c dal basale al giorno 510 e la variazione percentuale del LDL-c aggiustata per il tempo dal basale tra il giorno 90 e il giorno 540. Gli endpoint primari sono stati raggiunti in tutti e tre gli studi.
ORION-9 è uno studio di Fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran sale sodico 300 mg, equivalente a 284 mg di inclisiran, somministrato per via sottocutanea. Dopo una dose iniziale, inclisiran è stato somministrato di nuovo a tre mesi e successivamente ogni sei mesi in elevato, nonostante una dose massima tollerata di terapie ipolipemizzanti (p. es., una statina o ezetimibe).
Per gli endpoint primari di ORION-9, inclisiran ha prodotto una riduzione percentuale media aggiustata per il placebo del LcDL del 48% (P<.0001) a 510 giorni e ha dimostrato una riduzione percentuale del LDL-c aggiustata per il tempo del 44% ( P<.0001) da 90 a 540 giorni. Lo studio internazionale è stato condotto in 46 siti in 8 paesi
ORION-10 è uno studio di Fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran sale sodico 300 mg, equivalente a 284 mg di inclisiran, somministrato per via sottocutanea. A partire da una dose iniziale, inclisiran è stato somministrato nuovamente a tre mesi e successivamente ogni sei mesi in 1.561 partecipanti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (Ascvd) e colesterolo LDL elevato, nonostante una dose massima tollerata di terapie per abbassare il colesterolo LDL (ad es. , una statina e/o ezetimibe). Per gli endpoint primari di ORION-10, inclisiran ha prodotto una riduzione percentuale media del LDL-c aggiustata per il placebo del 52% (P<.0001) a 510 giorni e ha dimostrato una riduzione percentuale del LDL-c aggiustata per il tempo del 54% (P<.0001) da 90 a 540 giorni. Lo studio è stato condotto in 145 siti negli Stati Uniti
ORION-11 è stato uno studio pivotale di Fase III, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran sale sodico 300 mg, equivalente a 284 mg di inclisiran, somministrato per via sottocutanea. Dopo una dose iniziale, inclisiran è stato poi somministrato di nuovo a tre mesi e successivamente ogni sei mesi in 1.617 pazienti con Ascvd o equivalenti di rischio di Ascvd e colesterolemia LDL elevata nonostante una dose massima tollerata di terapia con statine (con o senza ezetimibe). Per gli endpoint primari di ORION-11, inclisiran ha prodotto una riduzione del LDL-c aggiustata per il placebo del 50% (P<.0001) a 510 giorni e ha dimostrato una riduzione del LDL-c aggiustate per il tempo del 49% (P<.0001) da 90 a 540 giorni. Lo studio internazionale è stato condotto in 70 siti in 7 paesi.
Bibliografia
Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with established cerebrovascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised clinical trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.
Koenig W, Ray KK, Kallend DG, et al. Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials. Data presented at the ESC Congress – The Digital Experience; August 27-30, 2021.