Mieloma multiplo recidivante/refrattario: conferme di efficacia e sicurezza delle car-t dallo studio di fase 2 KarMMa (NCT03361748)
A un follow-up mediano di 24,8 mesi (intervallo 1,7-33,6), Idecabtagene vicleucel (ide-cel) ha prodotto in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario pesantemente pretrattato un tasso di risposta globale (Orr) del 73% in tutti i pazienti trattati e un tasso di risposta completa (CR) del 33%. Si tratta in estrema sintesi dei risultati dell’aggiornamento dei dati dello studio di fase 2 KarMMa (NCT03361748) presentato durante il 18° International Myeloma Workshop.
Il 26 marzo 2021, la FDA ha approvato ide-cel come prima terapia genica cellulare nel mieloma multiplo per il trattamento di pazienti affetti da questo tumore di tipo recidivante/refrattario che erano progrediti con 4 o più linee di terapia precedenti, incluso un agente immunomodulatore (Imid), un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
La decisione dell’ente regolatore statunitense si è basata sui risultati precedenti dello studio KarMMa, in cui ide-cel ha indotto un Orr del 72% con un profilo di sicurezza favorevole in questa popolazione di pazienti.
I ricercatori dello studio hanno arruolato pazienti con malattia recidivante/refrattaria che avevano ricevuto almeno 3 regimi precedenti con almeno 2 cicli consecutivi ciascuno o la migliore risposta di malattia progressiva. I pazienti dovevano essere stati precedentemente esposti a un Imid, un PI e un anticorpo monoclonale diretto contro CD38 e refrattari alla loro ultima terapia precedente secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group.
Il processo di produzione di ide-cel, che ha una percentuale di successo del 99%, è iniziato con la leucoaferesi ed è stato seguito da una terapia ponte almeno 14 giorni prima della linfodeplezione, che consisteva in 30 mg/m2 di fludarabina più 300 mg/m2 di ciclofosfamide nei giorni -5, -4, -3 e 0. I pazienti hanno quindi ricevuto una singola infusione di ide-cel.
Aggiornamento dei dati dello studio KarMMa
L’Orr è servito come endpoint primario dello studio, con tasso di CR, sicurezza, durata della risposta (Dor), sopravvivenza libera da progressione (Pfs), sopravvivenza globale (Os), farmacocinetica, malattia minima residua, qualità della vita, valutazione farmacoeconomica e outcome di ricerca come endpoint secondari.
Nella popolazione complessiva, l’età media era di 61 anni (intervallo 33-78) e il 59% dei pazienti era di sesso maschile. Più della metà dei pazienti aveva un performance status Ecog di 1 (53%) e malattia in stadio II (70%) secondo i criteri rivisti del Sistema Internazionale di Stadiazione. Inoltre, il 35% dei pazienti aveva una citogenetica ad alto rischio, il 51% aveva un’elevata massa tumorale, l’85% aveva un’espressione di BCMA tumorale di almeno il 50% e il 39% aveva una malattia extramidollare.
Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 6 anni (range, 1-18). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6 (range, 3-16) precedenti regimi anti-mieloma. Quasi tutti i pazienti (94%) sono stati sottoposti a precedente trapianto di cellule staminali autologhe (Asct); Il 34% è stato sottoposto a più di 1 Asct e l’88% dei pazienti ha ricevuto una terapia ponte per il mieloma multiplo.
Quasi tutti (94%) i pazienti erano refrattari a un anticorpo monoclonale diretto contro CD38, l’84% era refrattario tre classi di farmaci e il 26% era refrattario a 5 classi di farmaci..
I dati di efficacia
L’Orr è stato del 73% nei pazienti con 3 linee di terapia precedenti (n = 15) e del 73% nei pazienti con almeno 4 linee di terapia precedenti (n = 113). I tassi di Cr erano rispettivamente del 53% e del 30%. In entrambi i gruppi, il 20% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale (Pr); Il 23% dei pazienti con almeno 4 terapie precedenti ha ottenuto una risposta parziale molto buona (Vgpr).
La Dor mediana median è stata di 8,0 mesi (IC al 95%: 3,3-11,4) nei pazienti con 3 linee di terapia precedenti e 10,9 mesi (IC al 95%: 9,2-13,5) nei pazienti con 4 linee di terapia precedenti. Il tasso di Dor senza eventi a 24 mesi è stato del 18,2% vs 21,3%, rispettivamente. La Dor mediana in base al tasso di risposta è stata di 21,5 mesi (IC al 95%: 12,5-NE), 10,4 mesi (IC al 95%: 5,1-12,2) e 4,5 mesi (IC al 95%: 2,9-6,7) in coloro che hanno ottenuto una risposta rispettivamente maggiore di Cr, Vgpr e Pr.
La Pfs mediana è stata di 8,6 mesi (IC al 95%: 2,9-12,1) rispetto a 8,9 mesi (IC al 95%: 5,4-11,6), per coloro che hanno ricevuto rispettivamente 3 e 4 o più linee di trattamento precedente.
Nel complesso, i tassi di Os a 1, 1,5 e 2 anni erano rispettivamente del 78%, 65% e 51%. L’Os mediana ha superato i 20 mesi in diversi sottogruppi chiave di pazienti ad alto rischio.
L’Os mediana è stata di 21,7 mesi (IC al 95%: 17,1-31,2) mesi nei pazienti di età inferiore ai 65 anni rispetto a 28,3 mesi (IC al 95%: 20,2-non valutabile) in quelli di almeno 65 anni. Nei pazienti senza citogenetica ad alto rischio, l’Os mediana era di 31 mesi (IC al 95%: 20,2-non valutabile) rispetto a 19,9 mesi (IC al 95%: 12,8-non valutabile) in quelli con citogenetica ad alto rischio.
Inoltre, l’Os mediana era non valutabile (IC al 95%: 21,3-NE) nei pazienti senza malattia extramidollare rispetto a 20,2 mesi (IC al 95%: 15,5-28,3) in quelli con malattia extramidollare. Per i pazienti senza malattia a tripla refrattarietà, l’Os mediana era 31,2 mesi (IC al 95%: 19,9-non valutabile) rispetto a 21,7 mesi (IC al 95%:18,2-NE) in quelli con malattia refrattaria a tre classi di farmaci.
Il profilo di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza nella popolazione complessiva, l’84% dei pazienti ha riportato almeno 1 evento di sindrome da rilascio di citochine (Crs); Il 78% di questi era di grado 1 o 2, il 4% era di grado 3 e meno dell’1% era di grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza della Crs era di 1 giorno (intervallo, 1-12) e la durata mediana era di 5 giorni (intervallo, 1-63).
Almeno 1 evento di neurotossicità si è verificato nel 18% dei pazienti trattati con ide-cel; Il 9% di questi era di grado 1, il 5% di grado 2 e il 4% di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza della neurotossicità è stato di 2 giorni (intervallo, 1-10) e la durata mediana della neurotossicità è stata di 3 giorni (intervallo, 1-26).
L’incidenza di Crs e neurotossicità era simile nei pazienti che avevano ricevuto 3 o 4 linee di terapia precedenti e consisteva in eventi per lo più di basso grado.
Per quanto riguarda gli effetti avversi di particolare interesse, sono stati osservati tassi simili di infezioni e tumori maligni primari secondari con il follow-up più lungo. Inoltre, non sono state segnalate tossicità inaspettate con ide-cel. correlate alla terapia genica
Tassi simili di eventi avversi ematologici e non ematologici di interesse sono stati osservati in pazienti con 3 e 4 linee di terapia precedenti.
Gli eventi avversi ematologici di qualsiasi grado di interesse nella popolazione complessiva includevano neutropenia (91%), anemia (70%), trombocitopenia (64%), leucopenia (42%) e linfopenia (28%). Di questi, l’89%, il 61%, il 52%, il 39% e il 27% degli eventi erano di grado 3 o 4, rispettivamente. Gli eventi avversi non ematologici di interesse di tutti i gradi includevano infezioni (70%), tumori maligni primari secondari (7%) e linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome di attivazione macrofagica (3%). Di questi, il 27%, il 2% e il 2% erano di grado 3 o 4, rispettivamente.
Il tempo mediano al recupero di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o superiore è stato di 2 mesi.
“Il favorevole profilo beneficio-rischio di ide-cel stato osservato indipendentemente dal numero di precedenti linee di terapia supporta il suo ruolo come opzione di trattamento del mieloma multiplo recidivante/refrattario pesantemente pretrattato”, ha detto l’autore principale dello studio Larry D. Anderson, Jr, professore associato Department of Internal Medicine of the Division of Hematology/Oncology at the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center of UT Southwestern Medical Center. Anderson ha ricordato che ide-cel è in fase di ulteriore valutazione in studi clinici di fase 1, 2 e 3 in corso sul mieloma multiplo, tra cui KarMMa-2 di fase 2 (NCT03601078), KarMMa-3 di fase 3 (NCT03651128), KarMMa-4 di fase 1 ( NCT04196491) e gli studi di fase 1/2 KarMMa-7 (NCT04855136).
Fonti
Anderson LD, Shah N, Jagannath S, et al. Idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-directed CAR T cell therapy, for the treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma: updated results from KarMMa. Presented at: 18th International Myeloma Workshop; September 8-11, 2021; Vienna, Austria. Abstract OAB27.
FDA approves idecabtagene vicleucel for multiple myeloma. News release. FDA. March 26, 2021. Accessed September 10, 2021. Link