Tosse cronica: gefapixant migliora qualità della vita e severità della patologia secondo analisi post-hoc dei trial COUGH-1 e 2
Sono stati presentati al Congresso ERS i risultati ad un anno di due analisi post-hoc dei trial COUGH-1 e 2 sull’impiego di gefapixant nel trattamento di pazienti con tosse cronica refrattaria o inspiegabile. Dai dati è emerso che l’impiego di questo antagonista selettivo del recettore P2X3 migliora sia i punteggi legati alla qualità della vita (QoL) che la severità della tosse.
Cosa è la tosse cronica refrattaria o inspiegabile
Si definisce cronica una tosse di durata superiore alle 8 settimane. La prevalenza di questo disturbo è stimata pari al 10% della popolazione generale adulta a livello globale. Inoltre, nel 46% di questi casi, non è possibile individuare una causa di questo disturbo, nonostante un’approfondita indagine diagnostica. Allo stato attuale, non esistono terapie approvate per il trattamento della tosse cronica.
Informazioni su gefapixant
Gefapixant è un antagonista selettivo del recettore P2X3. Si ritiene che l’attivazione eccessiva di questi recettori si associ all’ipersensibilizzazione dei neuroni sensitivi. L’ipersensibilizzazione neuronale delle vie aeree respiratorie e dei polmoni, stimolata da insulti o cause infettive, può innescare il bisogno frequente, persistente ed esasperato a tossire.
Prima analisi post-hoc
Obiettivi e disegno dello studio
Il primo poster ha valutato la QoL di pazienti con tosse cronica refrattaria o inspiegabile, reclutati nei trial sopra indicati, utilizzando il Leicester Cough Questionnaire (LCQ). LCQ è un questionario validato, costituito da 21 item complessivi, che misura un outcome riferito dai pazienti (PRO), essendo utilizzato per valutare l’impatto da loro riferito che la tosse ha sulla QoL. Comprende 3 sottodomini – fisico, psicologico e sociale – ai quali viene dato, rispondendo a quesiti formulati (7 per ciascun sottodominio), un punteggio da 1 a 7 (il punteggio più basso è indicativo di QoL peggiore).
L’analisi post-hoc in questione ha considerato 2.044 pazienti con tosse avente una durata pari o superiore ad un anno, è un punteggio VAS iniziale di severità della tosse allo screening iniziale ≥40 mm). Di questi 2.044 pazienti, 730 provenivano dallo studio COUGH-1 e 1.314 dallo studio COUGH-2). I pazienti di entrambi i trial erano stati randomizzati a trattamento con placebo, gefapixant 15 mg bis die o 45 mg bis die. La differenza tra COUGH-1 e 2 era legata alla durata della fase in doppio cieco (12 settimane nel primo, 24 settimane), anche se entrambi i trial presentavano fase di estensione fino ad un anno.
Condizione per osservare un miglioramento clinicamente significativo della QoL era quello di osservare una variazione media totale pari o superiore a 1,3 punti rispetto al basale.
Considerando i dati in pool dei 3 gruppi di trattamento di entrambi gli studi, è stato osservato che 3 pazienti su 4 erano di sesso femminile, con un’età media di 58,4 anni. Oltre alla sovrapponibilità tra gruppi relativamente all’età media, era possibile rilevare al basale punteggi LCQ simili.
Risultati principali
I punteggi medi totale e dei singoli sottodomini LCQ, osservati nei pazienti trattati con gefapixant ad entrambi i dosaggi, sono migliorati già a partire dalla quarta settimana di trattamento per mantenersi sostanzialmente inalterati fino alla conclusione del periodo di estensione dei due trial (52 settimane) (fig.1).
Gli odd ratio (OR) di raggiungimento di un miglioramento pari o superiore a ≥1,3 punti dei punteggi totale LCQ sono stati i seguenti:
– 1,39 (IC95%= 1,08-1,78) a 12 settimane per gefapixant 15 mg vs. placebo
– 1,42 (IC95%= 1,11-1,83) a 12 settimane per gefapixant 45 mg vs. placebo
– 1,37 (IC95%= 1,06-1,77) a 24 settimane per gefapixant vs. placebo (entrambi i dosaggi)
– 1,75 (IC95%= 1,33-2,29) ad un anno per gefapixant 15 mg vs. placebo
– 1,72 (IC95%= 1,31-2,27) ad un anno per gefapixant 45 mg vs. placebo
Seconda analisi post-hoc
Obiettivi e disegno dello studio
Il secondo poster ha valutato la severità della tosse riferita dai pazienti degli studi COUGH-1 e 2, parametrata su scala VAS da 0 a 100 mm.
Condizione per osservare un miglioramento clinicamente significativo di questo outcome ed essere considerati responder al trattamento assegnato dalla randomizzazione era quello di osservare una riduzione del punteggio VAS pari o superiore a 30 mm.
I pazienti reclutati, provenienti dai due trial sopra indicati, mostravano, al basale, una severità media settimanale della tosse riferita entro un range di punteggio VAS compreso, su scala graduata da 0 a 100 mm, da 67 a 69 mm.
Dato che i pazienti trattati con gefapixant 15 mg bis die non avevano raggiunto la significatività statistica nel confronto con placebo relativamente all’endpoint primario della frequenza degli attacchi di tosse nelle 24 ore, sono stati riportati in questa analisi sono i dati relativi al dosaggio di gefapixant 45 mg bis die.
Risultati principali
Il trattamento con gefapixant ha portato ad una riduzione dei punteggi VAS durante la fase in doppio cieco dei due studi, trend che si è mantenuto fino alla fine del periodo di estensione del trattamento (52 settimane) (fig.2).
I pazienti trattati con il farmaco hanno mostrato una probabilità prossima al 50% di raggiungere una riduzione significativa della severità della tosse a 24 settimane.
La proporzione di pazienti che ha dimostrato una riduzione significativa della severità della tosse è stata la seguente:
– A 12 settimane: 41% di pazienti in trattamento con gefapixant vs. 31% pazienti del gruppo placebo (considerando solo i pazienti dello studio COUGH-1: eOR= 1,54; IC95%= 1,03-2,3)
– A 24 settimane: 49% di pazienti in trattamento con gefapixant vs. 34% del gruppo placebo nello studio COUGH 1 (eOR= 1,82; IC95%= 1,21-1,73) e 53% in trattamento con gefapixant vs. 41% del gruppo placebo nello studio COUGH 2 (eOR= 1,65; IC95%= 1,23-2,22)
– A 52 settimane: 53% di pazienti in trattamento con gefapixant vs. 42% del gruppo placebo nello studio COUGH 1 (eOR= 1,57; IC95%= 1,02-2,41) e 62% di pazienti in trattamento con gefapixant vs. 53% del gruppo placebo nello studio COUGH 2 (eOR= 1,45; IC95%= 1,07-1,98)
Riassumendo
Presi nel complesso, i risultati di questa analisi post-hoc suffragano il possibile impiego di gefapixant in pazienti con tosse cronica refrattaria o inspiegabile.
Gefapixant è uno degli antagonisti del recettore P2X2 attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della tosse cronica refrattaria inspiegabile, ma è il primo ad aver completato degli studi di fase 3.
Lo scorso mese di marzo, MSD, l’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco, ha annunciato che l’ente regolatorio Usa (Fda) ha accettato di valutare il dossier registrativo (NDA) relativo a gefapixant nel trattamento della tosse cronica refrattaria inspiegabile nell’adulto.
Il dossier registrativo di gefapixant presentato ad Fda si basa sui risultati dei trial clinici COUGH-1 e 2, i primi trial registrativi di fase 3 condotti dall’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco in pazienti con tosse cronica inspiegabile.
Bibliografia
1. Birring SS et al. The Leicester Cough Questionnaire in two phase 3 trials of gefapixant in chronic cough. Presented at the European Respiratory Society International Congress 2021. Abstract 1587.
2. Dicpinigaitis PV et al. Patient-reported chronic cough severity over 52 weeks in two phase 3 trials of gefapixant. Presented at the European Respiratory Society International Congress 2021. Abstract 1588.