Il colesterolo prodotto nel cervello sembra svolgere un ruolo chiave nello sviluppo della malattia di Alzheimer secondo un nuovo studio
Il colesterolo prodotto nel cervello sembra svolgere un ruolo chiave nello sviluppo della malattia di Alzheimer. È quanto indica una nuova ricerca pubblicata su “PNAS” (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America). Questa scoperta apre importanti prospettive anche in termini terapeutici.
La ricerca è stata condotta da un gruppo di scienziati della University of Virginia School of Medicine i quali hanno scoperto che il colesterolo prodotto dagli astrociti è necessario per controllare la produzione di beta-amiloide, proteina che si accumula nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer.
Come noto, la proteina si accumula in placche insolubili che sono un segno distintivo della malattia. Molti sforzi sono stati compiuti rivolti a queste placche nella speranza che rimuovendole o impedendo la loro formazione si sarebbe potuto trattare o prevenire l’Alzheimer.
«La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla presenza di placche di beta-amiloide, grovigli tau, infiammazione e perdita della funzione cognitiva» specificano gli autori. «La variazione genetica in una proteina di trasporto del colesterolo, l’apolipoproteina E (apoE), è il fattore di rischio genetico più comune per la malattia di Alzheimer sporadica».
Le nuove scoperte offrono importanti approfondimenti su come e perché si formano le placche e possono spiegare perché i geni associati al colesterolo sono stati collegati a un aumentato rischio di Alzheimer. I risultati forniscono anche agli scienziati una direttrice importante sulle possibili modalità di prevenire la malattia neurodegenerativa.
«Questo studio ci aiuta a capire perché i geni legati al colesterolo sono così importanti per lo sviluppo della malattia di Alzheimer» ha detto la ricercatrice Heather A. Ferris, della Divisione di Endocrinologia e Metabolismo della University of Virginia. «I nostri dati indicano l’importanza di concentrarsi sulla produzione di colesterolo negli astrociti e sul trasporto ai neuroni come un modo per ridurre la beta-amiloide e prevenire la formazione di placche».
Il meccanismo di accumulo di placca nei neuroni
Nonostante il colesterolo sia spesso associato ad arterie ostruite e malattie cardiache, in realtà svolge ruoli importanti nel corpo sano, che produce il colesterolo naturalmente in modo che possa produrre ormoni e svolgere altre importanti funzioni. La nuova scoperta di Ferris e dei suoi collaboratori aggiunge una nuova voce alla lista delle ‘responsabilità’ del colesterolo.
Il lavoro fa anche luce sul ruolo degli astrociti nella malattia di Alzheimer. Gli scienziati sanno che queste comuni cellule cerebrali subiscono cambiamenti drammatici nell’Alzheimer, ma sono stati incerti se le cellule soffrissero della malattia o contribuissero ad essa. I nuovi risultati suggeriscono quest’ultima ipotesi.
Gli scienziati hanno scoperto che gli astrociti aiutano a guidare la progressione dell’Alzheimer creando e distribuendo colesterolo ai neuroni. Questo accumulo di colesterolo aumenta la produzione di beta-amiloide che, a sua volta, alimenta l’accumulo di placca.
Normalmente, il colesterolo è mantenuto piuttosto basso nei neuroni, limitando l’accumulo di beta-amiloide. Nell’Alzheimer, però, i neuroni perdono la loro capacità di regolare la beta-amiloide, con conseguente formazione di placche.
Individuato un potenziale nuovo target terapeutico
«Prove in vitro suggeriscono che l’apoE si collega alla produzione di beta-amiloide attraverso compartimenti lipidici su scala nanometrica ( cluster lipidici), ma la sua regolazione in vivo non è chiara» spiegano i ricercatori.
«Abbiamo usato l’imaging ad altissima risoluzione nel cervello murino per dimostrare che l’apoE utilizza il colesterolo derivato dagli astrociti per veicolare specificamente la proteina precursore dell’amiloide neuronale (APP) dentro e fuori dai cluster lipidici, dove interagisce con beta- e gamma-secretasi per generare beta-amiloide-peptide».
«La delezione mirata della sintesi del colesterolo astrocitario riduce robustamente il carico di amiloide e tau in un modello murino di malattia di Alzheimer» riferiscono i ricercatori. È troppo presto per dire se questo possa essere imitato nelle persone per prevenire la formazione della placca, ma i ricercatori ritengono che ulteriori ricerche possano produrre importanti intuizioni che andranno a beneficio della battaglia contro l’Alzheimer.
Il fatto che la produzione di beta-amiloide sia normalmente controllata in modo stretto suggerisce che può svolgere un ruolo importante nelle cellule cerebrali, dicono i ricercatori. In tal senso, i medici potrebbero dover fare attenzione nel tentativo di bloccare o rimuovere la beta-amiloide. Ulteriori ricerche sulla scoperta potrebbero far luce su come prevenire la sovraproduzione di beta-amiloide come strategia contro l’Alzheimer, ritengono i ricercatori.
«Se riusciamo a trovare strategie per impedire agli astrociti di produrre troppo colesterolo, potremmo avere un impatto reale sullo sviluppo della malattia di Alzheimer» ha detto Ferris. «Una volta che le persone iniziano ad avere problemi di memoria dalla malattia di Alzheimer, innumerevoli neuroni sono già morti. Speriamo che il targeting del colesterolo possa impedire in primo luogo che si verifichi il decesso».
Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 17;118(33):e2102191118. doi: 10.1073/pnas.2102191118.