Insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione preservata: dapagliflozin migliora i sintomi e le difficoltà fisiche
L’inibitore SGLT2 dapagliflozin ha ottenuto un evidente successo nello studio randomizzato e controllato PRESERVED-HF – presentato al meeting annuale della Heart Failure Society of America (HFSA) – svolto su oltre 300 pazienti statunitensi con insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione conservata (HFpEF). Il farmaco ha infatti mostrato un beneficio statisticamente e clinicamente significativo dell’endpoint primario, ovvero un miglioramento dei sintomi e delle limitazioni fisiche misurato dal punteggio KCCQ-CS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score) dopo 12 settimane di trattamento.
Questi risultati dello studio PRESERVED-HF seguono da vicino le positive evidenze del rapporto iniziale dello studio EMPEROR-Preserved, presentato all’ESC 2021, che ha mostrato un beneficio – ottenuto da un diverso inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), empagliflozin, in quasi 6.000 pazienti randomizzati – per l’endpoint primario di prevenzione della mortalità cardiovascolare (CV) o riduzione dei ricoveri per HF.
In particolare, nel PRESERVED-HF i pazienti con HFpEF che hanno ricevuto una dose standard una volta al giorno di dapagliflozin hanno avuto un miglioramento medio di 5,8 punti della loro condizione, misurata dal KCCQ-CS.
Positivi risultati anche al test del cammino in 6 minuti
Questo è «il primo studio che dimostra come l’inibitore SGLT2 dapagliflozin migliori significativamente i sintomi, le limitazioni fisiche e il test del cammino in 6 minuti nei pazienti con HFpEF» ha riferito al Congresso HFSA 2021 il primo autore dello studio, Mikhail N. Kosiborod, cardiologo e condirettore del Cardiometabolic Center of Excellence at Saint Luke’s Mid-America Heart Institute di Kansas City.
L’endpoint secondario del test del cammino in 6 minuti «è stato molto difficile da migliorare in molti studi precedenti con altri trattamenti» testati in pazienti con HFpEF, ha sottolineato.
I risultati sono «altamente complementari» a quelli di ampi studi di esito, come i risultati di EMPEROR-Preserved, ha aggiunto Kosiborod, e collettivamente i recenti risultati di questi studi sugli inibitori SGLT2 in pazienti con HFpEF identificano i farmaci di questa classe come una «nuova opzione di trattamento» per i pazienti con un disturbo che finora non aveva un trattamento con efficacia e sicurezza inequivocabilmente dimostrate.
Gli aspetti non chiariti che hanno trovato risposta
Gli inibitori SGLT2, inclusi dapagliflozin ed empagliflozin, sono stati inizialmente sviluppati per trattare il diabete di tipo 2, ma da allora hanno dimostrato di ridurre la morte CV e il peggioramento dell’HF e di migliorare i sintomi e le limitazioni fisiche nell’HF a ridotta frazione di eiezione (HFrEF).
I risultati recentemente riportati dello studio EMPEROR-Preserved dimostrano che empagliflozin riduce il rischio di morte CV/ospedalizzazione per HF in pazienti con HFpEF, ma l’impatto dell’inibizione degli inibitori SGLT2 su sintomi, limitazioni fisiche e capacità di esercizio in questa popolazione è rimasto poco chiaro.
Le caratteristiche della popolazione in studio
Nel PRESERVED-HF sono stati randomizzati 324 pazienti con diagnosi di HF e con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =/> 45% in uno qualsiasi dei 26 centri statunitensi; di questi pazienti 304 hanno completato l’analisi finale pianificata dopo 12 settimane di trattamento.
I soggetti arruolati potevano essere in classe funzionale II-IV della New York Heart Association (NYHA), dovevano avere un livello basale dell’N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) di almeno 225 pg/mL (o superiore se avevano anche fibrillazione atriale) e almeno uno dei tre marcatori di HF accertata: recente ospedalizzazione per HF o una visita ambulatoriale urgente che richiedeva il trattamento con un diuretico endovenoso, elevata pressione di riempimento misurata mediante cateterismo cardiaco sinistro o destro o malattia strutturale cardiaca rilevata mediante ecocardiografia.
L’età media dei pazienti arruolati era di 70 anni e avevano ricevuto una diagnosi di HF da circa 3 anni; Il 57% erano donne, il 30% erano afroamericani e il loro indice di massa corporea (BMI) mediano era di 35 kg/m2.
Circa il 42% aveva una malattia di classe NYHA III o IV, il 56% aveva il diabete di tipo 2, la velocità di filtrazione glomerulare stimata mediana era di circa 55 ml/min per 1,73 m2, il loro punteggio medio KCCQ-CS al basale era di circa 62 e la loro distanza media nel test del cammino in 6 minuti era di 244 metri. Queste e altre caratteristiche della popolazione arruolata definiscono una popolazione di pazienti tipicamente statunitense, ha sottolineato Kosiborod, docente di Medicina all’Università del Missouri-Kansas City.
«I pazienti che abbiamo arruolato sono i pazienti che vediamo nella pratica clinica degli Stati Uniti» ha osservato. È importante sottolineare che il profilo di un paziente con un BMI mediano di 35 kg/m2, un punteggio mediano KCCQ-CS di 62 – «piuttosto basso», ha detto Kosiborod – e il fatto di avere oltre il 40% dei pazienti nella classe funzionale NYHA III definisce una popolazione di studio con un carico sostanzialmente maggiore di obesità, sintomi e compromissione funzionale rispetto a quelli arruolati in studi precedenti che coinvolgevano pazienti con HFpEF, come EMPEROR-Preserved.
Risultati complementari agli esiti di altri trial più ampi
PRESERVED-HF è stato uno studio progettato e avviato dallo sperimentatore per indirizzare la pratica clinica e non come uno studio cardine come EMPEROR-Preserved, che ha mirato a raccogliere prove a sostegno di una nuova indicazione per l’approvazione degli enti regolatori del farmaco. (Il 9 settembre 2021, la FDA ha concesso lo status di ” breakthrough therapy” a empagliflozin per il trattamento dell’HFpEF sulla base dei risultati dell’EMPEROR-Preserved, per accelerare (‘fast-track’) la decisione dell’agenzia su questa indicazione).
Kosiborod ha specificato che con i suoi colleghi ha progettato PRESERVED-HF con un numero adeguato di pazienti per alimentare una valutazione statisticamente valida dell’effetto sul punteggio KCCQ-CS.
Mentre le nuove scoperte non porteranno da sole a una nuova indicazione per dapagliflozin per il trattamento di pazienti con HFpEF, potenzialmente completeranno i risultati attesi di un altro studio, DELIVER, mostrando efficacia e sicurezza in una popolazione di pazienti unicamente statunitense. DELIVER è uno studio cardine globale di dapagliflozin in oltre 6.000 pazienti con HFpEF che è ben avviato per riportare i risultati nel 2022.
Kosiborod ha anche sottolineato che dapagliflozin ha indicazioni approvate negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 e per pazienti con malattia renale cronica e che la maggior parte dei pazienti arruolati in PRESERVED-HF aveva una o entrambe queste condizioni. Ciò rende le nuove scoperte particolarmente convincenti per i pazienti con diabete di tipo 2 o malattia renale cronica e HFpEF che non stanno già ricevendo un inibitore SGLT2.
Altri risultati riportati hanno evidenziato una serie di benefici coerenti con l’endpoint primario, incluso il punteggio riassuntivo complessivo KCCQ, che ha anche mostrato un significativo aumento medio di 4,5 punti rispetto al placebo dopo 12 settimane.
L’analisi della percentuale di pazienti che hanno ottenuto almeno un miglioramento di 5 punti nel punteggio riassuntivo clinico KCCQ (la soglia per un miglioramento clinicamente significativo) ha mostrato che circa il 45% dei pazienti trattati con dapagliflozin ha raggiunto questo punto rispetto a circa il 35% dei pazienti nel braccio placebo, indicando un numero necessario per il trattamento (NNT) di 9 per avere un paziente aggiuntivo che raggiunga questa soglia dopo 12 settimane.
Il miglioramento medio del test del cammino in 6 minuti è stato di circa 20 metri con dapagliflozin rispetto al placebo.
Effetto non influenzato dalla frazione di eiezione al basale
Le analisi dei sottogruppi non hanno mostrato eterogeneità di risposta in 12 diversi modi di suddivisione della popolazione dello studio, tra cui età, sesso, etnia, stato del diabete e BMI. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediana tra i pazienti arruolati è stata del 60% e i risultati hanno mostrato identici miglioramenti del KCCQ tra i pazienti con frazioni di eiezione inferiori alla mediana e quelli con una frazione di eiezione superiore alla mediana.
Quest’ultima scoperta è stata particolarmente rilevante perché i risultati di EMPEROR-Preserved hanno mostrato un possibile segnale di eterogeneità per frazione di eiezione e un effetto attenuato tra i pazienti con HFpEF e una frazione di eiezione superiore all’intervallo 60%-65%, sebbene la certezza di questo risultato sia attualmente controversa.
L’impatto di empagliflozin sul punteggio riassuntivo clinico di KCCQ in EMPEROR-Preserved ha mostrato un miglioramento incrementale medio di 1,32 punti rispetto al placebo, una differenza significativa, ma più modesta rispetto all’incremento del trattamento con dapagliflozin osservato in PRESERVED-HF. Kosiborod ha ipotizzato che questa differenza potrebbe essere dovuta principalmente alle diverse popolazioni di pazienti arruolati nei due studi.
Kosiborod, infine, ha annunciato che un rapporto sui risultati di PRESERVED-HF apparirà presto su “Nature Medicine”.
Bibliografia:
Kosiborod M. Effects of dapagliflozin on symptoms, function, and quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction: main results from the PRESERVED-HF trial. HFSA 2021