Possibile protezione dal declino cognitivo con l’utilizzo di sacubitril/valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca (HF) in terapia con inibizione del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI) per diversi anni non hanno avuto un eccesso di declino cognitivo; al contrario, in un’analisi osservazionale il trattamento è stato associato alla protezione del cervello. L’evidenza è emersa in uno studio i cui risultati sono stati presentati al meeting annuale della Heart Failure Society of America (HFSA), che si è tenuto sia in modalità virtuale sia in presenza a Denver.
Frequenza inferiore di diagnosi neurocognitive a 5 anni
Gli adulti statunitensi con HF sistolica che hanno iniziato a usare sacubitril/valsartan nel 2015-2019 hanno avuto un’incidenza significativamente più bassa di diagnosi neurocognitive fino a 5 anni dopo, rispetto a una coorte di pari abbinati per punteggio di propensione che erano rimasti in trattamento solo con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB):
- Malattia di Alzheimer: 1,11% vs 1,24% (HR 0,63, IC 95% 0,47-0,85)
- Demenza: 4,18% vs 6,49% (HR 0,70, IC 95% 0,61-0,80)
- Declino cognitivo: 11,82% vs 14,53% (HR 0,82, IC 95% 0,75-0,89)
Pertanto, i timori sugli effetti fuori bersaglio della terapia ARNI non si sono verificati in uno studio su 19.553 pari abbinate, hanno riferito Prabhjot Grewal, dello Stony Brook University Hospital di New York, e colleghi, in un poster digitale esposto al congresso.
Quest’anno, sacubitril/valsartan è diventato il primo farmaco a ottenere un’ampia indicazione nell’HF, raggiungendo il normale intervallo di frazione di eiezione per la prevenzione della morte cardiovascolare e del ricovero ospedaliero sulla base dello studio PARAGON-HF. Il farmaco ARNI è stato approvato dalla FDA per l’HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) dal 2015.
Ipotesi sui meccanismi dell’effetto positivo dell’ARNI
«Gli studi sperimentali con sacubitril/valsartan hanno alimentato le preoccupazioni teoriche sugli effetti collaterali neurocognitivi, ma i dati clinici a lungo termine sono scarsi» ha osservato Grewal.
La studiosa ha spiegato la teoria secondo cui l’inibizione della neprilisina da parte di sacubitril interferirebbe inavvertitamente con la degradazione della beta amiloide nel sistema nervoso centrale, dove la neprilisina è espressa, oltre ai reni dove è più abbondante.
Tuttavia, il declino cognitivo nell’HF può essere correlato a molteplici fattori come lo stesso deficit circolatorio o la demenza vascolare derivante da comorbilità come ipertensione e malattie vascolari o ancora la malattia di Alzheimer o la demenza a corpi di Lewy.
Attraverso i loro effetti nel migliorare lo stato di HF e abbassare la pressione arteriosa, farmaci come ACE-inibitori e sacubitril/valsartan potrebbero migliorare la cognizione, secondo Mandeep Mehra, del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School di Boston.
«Pertanto, anche se un farmaco come il sacubitril può causare il peggioramento di un tipo di declino cognitivo, può essere controbilanciato da effetti positivi su altri domini poiché le ragioni del declino cognitivo in tali pazienti sono quasi sempre multifattoriali e i segnali possono quindi essere offuscati nelle analisi generali» ha spiegato Mehra, che non è stato coinvolto nello studio.
I risultati ottenuti, i limiti dello studio, le nuove ricerche avviate
Lo studio si è basato sui dati delle cartelle cliniche elettroniche (EHR) raccolti dalla rete TriNetX che copre 46 siti negli Stati Uniti. I ricercatori hanno creato 19.553 coppie abbinate con una media di 63 anni, con il 67,5% di uomini e quasi il 65% di caucasici.
L’associazione della terapia ARNI con eventi neurocognitivi ridotti si applica sia agli uomini che alle donne, nonché ai pazienti caucasici e non caucasici. La mortalità stimata di Kaplan-Meier è stata del 25,6% rispetto al 32,3% tra ARNI e gruppi di controllo (log-rank P<0,001).
Gli autori hanno riconosciuto che lo studio osservazionale era soggetto a potenziali bias di accertamento a causa della dipendenza dai codici ICD nei dati EHR. A parte la mancanza di caratterizzazione sistematica, lo studio lascia anche spazio a elementi di confusione residua nonostante la corrispondenza della propensione, ha avvertito Mehra.
«Questo è il motivo per cui abbiamo bisogno di uno studio prospettico che includa endpoint meccanicistici (grado di deposizione di proteina beta-amiloide) insieme con risultati funzionali (misure sensibili del declino cognitivo), assicurando al contempo che sia concesso un tempo sufficiente per effettuare la valutazione in quanto si tratta di effetti lenti e sottili» ha detto.
Mehra, infine, ha annunciato che uno di questi trial, lo studio PERSPECTIVE, ha appena completato la fase di arruolamento e probabilmente i risultati saranno riportati l’anno prossimo.
Bibliografia:
Grewal P, et al. Sacubitril-valsartan and 5-year incidence of neurocognitive diagnoses. HFSA 2021.